Fisiología del envejecimiento

Medicina en los adultos mayores: Se analizan los cambios fisiológicos de mayor relevancia que se producen en el envejecimiento.

Dres. Arunraj Navaratnarajah Stephen HD Jackson
Medicine 41:1 May 2013. Elsevier Ltd.

Introducción

El envejecimiento no es parejo en los individuos y existe una gran heterogeneidad en la respuesta fisiológica. La característica del envejecimiento es la dependencia progresiva de las reservas  homeostáticas, a veces referida como nomeostenosis. A medida que la edad avanza, la mayoría de los sistemas orgánicos muestra una reducción fisiológica de su funcionamiento, aunque la velocidad varía entre los sistemas en un mismo individuo e interindividual. Se produce una reducción funcional y de la capacidad de reparación. El mayor riesgo de la pérdida de la reserva funcional está exacerbado por la mayor prevalencia de enfermedades coexistentes. Un mayor conocimiento de la relación entre el envejecimiento fisiológico y la enfermedad suele ayudar a interpretar los signos físicos y los resultados de los exámenes.

Sistema cardiovascular

El envejecimiento cardiovascular da lugar a una atenuación de la eficacia mecánica y contráctil. Los cambios específicos incluyen el endurecimiento de la pared arterial, las alteraciones de la composición de la matriz vascular con un aumento de la actividad elastolítica y colagenolítica, y un aumento del tono del músculo liso. Finalmente, con la edad, la “rigidez” vascular” causante del aumento de la presión arterial sistólica, aumenta la  resistencia vascular sistémica y la pos carga cardíaca. Estos cambios se manifiestan por la hipertensiónsistólica  aislada mientras que el ventrículo izquierdo, que tiene mayor trabajo para eyectar la sangre hacia la aorta más rígida, finalmente se hipertrofia. Junto con esto cambios, se produce una disminución de la actividad de la renina plasmática y de la concentración de aldosterona. Por otra parte, la respuesta de la actividad de la renina plasmática en la posición erecta es menor o aún puede estar ausente, mientras que la respuesta de la aldosterona a la restricción de sodio también está marcadamente reducida.

La hipertrofia de los miocitos provocada por la elevación de la pos carga prolonga la duración de la contracción, afectando al resto del ciclo cardíaco. En el momento de la apertura de la válvula mitral, la relajación ventricular está retardada, lo que contribuye a la disfunción diastólica. La velocidad de llenado diastólico precoz disminuye con la edad, lo que en parte está compensado por el aumento de la velocidad del llenado diastólico tardío, dependiente de la contractilidad auricular. Esto favorece la correlación positiva del tamaño de la aurícula izquierda con la edad, la mayor posibilidad de desarrollar fibrilación auricular aislada (FA) y el mayor efecto del cambio del ritmo sinusal propio de la FA sobre el gasto cardíaco.

El gasto cardíaco depende de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico, el que a su vez decae, dando lugar a una disminución del gasto cardíaco. Con el ejercicio, la respuesta de la frecuencia cardíaca es menor, exagerando el efecto sobre el gasto cardíaco. Por otra parte, existe una declinación progresiva de las células del marcapaso auricular, resultando en una automaticidad intrínseca que puede predisponer al desarrollo de alteraciones de la conducción eléctrica y trastornos del ritmo. Con la edad, el gasto cardíaco en reposo se mantiene estable, pero el aumento del gasto cardíaco que está asociado con el ejercicio se ve atenuado, incluso en el envejecimiento saludable.

El sistema venoso actúa como un depósito de retención del 70% del volumen de sangre circulante. Con la edad, las venas también se endurecen progresivamente, reduciendo su cdistensibilidad  (compliance). Por lo tanto, los ancianos son particularmente susceptibles a los cambios abruptos del volumen intravascular, ya que la capacitancia venosa es menos apta para atenuar los cambios producidos.

Sistema nervioso

Sistema nervioso central

En el envejecimiento ocurre una disminución de la densidad neural. Hacia los 80 años se produce una disminución de la masa cerebral estimada en 30%, principalmente en la materia gris. Existe una reducción menor de losneurotransmisores centrales importantes, incluyendo las catecolaminas, laserotonina y la acetilcolina, con efectos secundarios sobre el humor, la memoria y la función motora. Existe una deficiencia de la recaptación y el transporte de dopamina relacionada con la edad, además de la depleción de  los sitios de unión de la serotonina, las sustancias adrenérgicas α2, adrenérgicas ß y del ácido γ-aminobutírico.

Sistema nervioso periférico

Con la edad avanzada, se produce una pérdida de las fibras motoras, sensitivas y autonómicas y una disminución importante de las velocidades de conducción aferente  y eferente, con una declinación progresiva de la velocidad de la señal de transducción dentro del cerebro y de la médula espinal. El número de células musculares inervadas por cada axón decae, provocando la denervación y la atrofia muscular.

Sistema nervioso autónomo

En la juventud, el tono autonómico basal está regulado por el sistema nervioso parasimpático. En la vejez, la actividad parasimpática disminuye y aumenta el tono simpático. Este incremento contribuye a aumentar la resistencia vascular sistémica, pero a pesar de este incremento, el envejecimiento se asocia con una repuesta atenuada a la estimulación adrenérgica ß.

Existe una menor capacidad de los barorreceptores del arco aórtico y del seno carotídeo para traducir los cambios en la presión arterial, haciendo que la respuesta de la frecuencia cardíaca a los cambios de la presión arterial sea menor.

Esta combinación de disfunción autonómica y disfunción de los barorreceptores relacionada con la edad tiene efectos sobre la homeostasis hemodinámica, como se observa en los ancianos que toman diuréticos o ingieren poco líquido. En los ancianos que no padecen otras enfermedades, esta disfunción también se asocia con mayor hipotensión postural y posprandial y con una disminución de la actividad refleja de los barorreceptores, lo que favorece la depresión del nódulo sinusal, el síndrome del seno carotídeo y al síncope. 

Riñones

En el momento de nacer, la masa renal es de aproximadamente 50 g, durante la cuarta década alcanza su máximo de 400 g y luego disminuye gradualmente hasta cerca de 300 g hacia la novena década. La pérdida de masa renal se produce principalmente en la corteza renal, con un ahorro relativo de la zona medular, y se correlaciona con la reducción de la superficie corporal. Con la disminución de la lobulación glomerular y la esclerosis de los glomérulos hay menos superficie disponible para la filtración, contribuyendo a la declinación del índice de filtrado glomerular (IFG) relacionado con la edad. Se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana basal glomerular con el aumento secundario de la microalbuminuria y la proteinuria. Este fenómeno ocurre aun en ausencia de diabetes, hipertensión y enfermedad renal crónica.

Luego de los 30 años, el flujo sanguíneo renal disminuye progresivamente a razón de 10% por década. En la corteza renal de los ancianos, la declinación del flujo sanguíneo es mayor en la corteza, sobre todo en la región juxtamedular. En los ancianos, hay una alteración de la capacidad de vasodilatación de la arteria renal aferente para aumentar el flujo plasmático renal y del IFG. Esto se debe sobre todo al desequilibrio entre las acciones vasodilatadora y vasoconstrictora de los riñones envejecidos.

Los cambios en la estructura y la hemodinámica renal relacionados con la edad comprometen la capacidad del riñón parra adaptarse a la isquemia aguda y aumentan la sensibilidad a la lesión renal aguda, incluyendo la nefropatía isquémica normotensiva, así como la estadificación de la enfermedad renal crónica progresiva.

En un estudio clásico de sección transversal del clearence de inulina, Davies y Shocke, demostraron que a partir de la cuarta década de la vida, el IFG disminuye casi 8 ml/minuto/1,73 m2 por década, y que existe una gran variabilidad individual en la caída del IFG estimado relacionado con la edad, más aún en presencia de enfermedad vascular y renal.

El clearance de creatinina está influenciado por el estado de nutrición y la ingesta proteica, la masa muscular y el peso corporal, y otras variables adicionales como el sexo y la etnia. Debido a que en los ancianos la masa muscular y la excreción urinaria diaria de creatinina están disminuidas, en la vejez existe también una reducción del clearance de creatinina. El efecto combinado de estos cambios es que la disminución del IFG en los ancianos se acompaña de un ascenso más lento de la creatinina sérica que en los pacientes más jóvenes. 

Cambios estructurales relacionados con la edad en el riñón • Reducción de la masa renal • Disminución del grosor cortical • Reducción de glomérulos • Disminución de la lobulación glomerular • Esclerosis glomerular global y vascular • Atrofia tubular y fibrosis

Sistema respiratorio

Se ha descrito un número de cambios relacionados con la edad. La pérdida del soporte elástico de la vía aérea contribuye a la mayor predisposición al colapso de los alvéolos y los bronquiolos terminales, responsable de diversos efectos sobre los volúmenes pulmonares. La capacidad de cierre durante la ventilación oscilante normal aumenta gradualmente e influye sobre el volumen oscilante, dando como resultado una alteración de la relación ventilación-perfusión y una presión arterial de oxígeno reducida.

Este cambio relacionado con la edad se refleja en la siguiente fórmula para calcular la presión de oxígeno arterial normal:

PaO2 =13,3 – (edad/30) kPa

La curva de presión-volumen de un pulmón envejecido está desplazada hacia arriba y a la izquierda, debido a la reducción de la retracción elástica. Esta diferencia de distensibilidad no es uniforme en todo el pulmón y afecta a diferentes regiones en diferente magnitud. Algunas regiones pulmonares se vacían normalmente, mientras que en otras la espiración pasiva es más lenta. Con el aumento de la frecuencia respiratoria, la expansión pulmonar de determinadas áreas del pulmón se torna menos efectiva, lo que exacerba más la mala distribución de la ventilación-perfusión. En los ancianos, la respuesta ventilatoria a la hipoxia o la hipercapnia está disminuida notablemente.

Principales cambios en el aparato respiratorio relacionados con la edad• Disminución de la elasticidad del tórax óseo • Pérdida de masa muscular y debilitamiento de los músculos respiratorios y reducción de la potencia mecánica • Disminución de la superficie alveolar para el intercambio gaseoso • Disminución de la capacidad de respuesta del sistema nervioso central

Sistema gastrointestinal

El envejecimiento provoca diversos cambios fisiológicos en la orofaringe, el esófago y el estómago que aumentan la posibilidad de trastornos esofágicos o gastrointestinales. La deglución comienza bajo el control voluntario y comprende la contracción coordinada de los músculos esqueléticos. Mientras que la primera etapa de la deglución es voluntaria, la segunda está gobernada por el control nervioso involuntario, lo cual conduce a la relajación del esfínter entre la faringe y el esófago. El próximo estadio depende del reflejo de transporte y el peristaltismo del músculo liso. Con la edad, la contracción y la relajación pierden su sincronización dando lugar a una deglución menos eficiente.

Otros cambios relacionados con la edad incluyen la secreción del ácido clorhídrico y la pepsina asociados a un pequeño aumento del pH gástrico. Hay pruebas de que hay una disminución de la absorción de algunas sustancias que se absorben mediante mecanismos activos (por ej., la vitamina B12). No está claro si la incapacidad para aumentar la absorción de calcio en repuesta a la dieta pobre en calcio es un reflejo de la deficiencia de vitamina D o se debe a un proceso primario de malabsorción asociado con el envejecimiento. Los niveles más elevados del control nervioso que parten de la corteza y la médula espinal se vuelven menos eficaces. En el envejecimiento, el tiempo de conducción es más prolongado y puede haber constipación.

Sistema inmunológico

La senescencia inmunológica predispone a los ancianos a las infecciones y a una recuperación más retardada o inefectiva. Tanto las formas innata como adquirida de la respuesta inmunológica están afectadas por los cambios del envejecimiento. Se observa una alteración de la función de los macrófagos, esencialmente la fagocitosis y la presentación de antígenos.  El número de células dendríticas disminuye pero su función no se ve afectada. En presencia de infección, las funciones de la vía del complemento a través de citólisis, la opsonización y la activación de la inflamación muestran una respuesta atenuada. La función de las células B y T, que configuran el sostén principal de la inmunidad adaptativa, también está afectada por la edad. Al nacer, comienza la involución del timo que a los 60 años llega al 90%. La función de las células T hellper no alcanza su máxima eficacia. Existe una desregulación de la diferenciación y una menor capacidad para proliferar ante una amenaza. La respuesta humoral mediada por las células B también está alterada.

Otros  aspectos de la inmunidad que se alteran con la edad son la función y regulación de las citocinas. A pesar de una activación más inespecífica, hay una menor capacidad para generar mediadores importantes como el factor de necrosis tumoral α, la intercleucina 1 y el óxido nítrico. Tales cambios aumentan el riesgo de reactivación de las infecciones virales y micobacterianas latentes y predispone a nuevas infecciones exógenas. Con los años, la autoinmunidad se torna más pronunciada, y con mayor frecuencia se observa la producción de anticuerpos contra antígeno órgano específicos y órgano inespecíficos.

Piel

En la piel se producen varios cambios estructurales secundarios a una combinación de cambios degenerativos progresivos, cambios fisiológicos intrínsecos e insultos extrínsecos sobrepuestos. Los cambios fisiológicos incluyen el deterioro de la función de barrera, la reducción del recambio de células epidérmicas y la disminución del número de queratocitos y fibroblastos. También es común observar la reducción de la red vascular, particularmente alrededor de los bulbos pilosos y las glándulas, manifestándose como fibrosis y atrofia cutánea.

También se producen cambios en la función cutánea, por ejemplo, la reducción de la síntesis de vitamina D.  Estos cambios, que además están exacerbados por la menor capacidad para afectar la reparación de la piel, contribuyen a la aparición de varias patologías como el foto envejecimiento, la insuficiencia vascular que puede causar dermatitis por estasis, y la mayor susceptibilidad a las lesiones cutáneas, incluyendo las úlceras por decúbito y los desgarros de la piel. La senescencia inmunológica paralela hace que la piel sea vulnerable a patologías como las infecciones virales e infecciosas, y las neoplasias.

Sistema hematológico

Aunque la anemia es más común en la vejez, no está fundamentalmente relacionada con el envejecimiento y su presencia indica mayormente patología. Aunque los depósitos de hierro aumentan, la reticulocitosis está alterada; la médula ósea no puede responder con rapidez a la hemorragia aguda. El recuento de linfocitos está reducido pero el número total de glóbulos blancos, neutrófilos y monocitos permanece inalterado.  Aunque la respuesta cuantitativa es constante, la respuesta cualitativa al estrés está disminuida, expresada por la menor capacidad de los neutrófilos para migrar hacia los sitios de lesión.

Sistema endocrino

La capacidad de los órganos diana para responder a las hormonas suele estar disminuida con la edad. Los cambios en la señal de transducción a menudo se refieren a cambios post-receptor. Con el envejecimiento se produce un aumento de la intolerancia a los carbohidratos, pero gran parte de esto se explica por otras variables independientes como la adiposidad y el estado físico más que por el envejecimiento en sí mismo. Las concentraciones de muchas hormonas cambian, pero con poca relevancia clínica demostrable. Por el contrario, en los hombres mayores hay una reducción de la secreción de testosterona que es un factor que contribuye al desarrollo de sarcopenia. También con la edad  hay un cambio en la relación la hormona antidiurética (HAD) sérica:osmolaridad sérica, lo que aumenta la concentración de HAD en el suero. Esto se debe probablemente a la alteración de la función de los barorreceptores, y contribuye a la mayor incidencia de de hiponatremia significativa.

Sistema musculoesquelético

La sarcopenia describe la pérdida de la fuerza muscular que ocurre con la edad. Entre la tercera a octava década, se produce una disminución del 30 % de la masa muscular y se reduce la superficie del área de fibras totales en la sección transversal. La pérdida se refiere predominantemente a las fibras de tipo II, lo que resulta en una significativa reducción del VO2 max y la fuerza de contracción. Los cambios en la estructura de las fibras de colágeno dentro de las articulaciones contribuyen a la pérdida de la elasticidad.

Después de los 50 años, los hombres pierden hueso a un ritmo del 1% anual, y las mujeres a, después de la menopausia, a un ritmo del 2 al 3% por año. La pérdida de la densidad mineral ósea predispone a la osteopenia, la osteoporosis y a un aumento del riesgo de fracturas. Los factores como la disminución de la actividad, de la ingesta de calcio de la dieta y la falta de estrógenos también contribuyen. El aumento de peso y los esfuerzos repetidos llevan a las enfermedades degenerativas con un aumento de la prevalencia de las enfermedades sintomáticas.

Termorregulación

Con el envejecimiento se producen diversos cambios fisiológicos que dan lugar a la reducción de la termorregulación. El umbral para detectar los cambios en la temperatura de la piel se eleva, lo que se asocia con una disminución de las respuestas vasomotoras y a una menor capacidad de la piel para conservar o perder calor. Dos sistemas adicionales diseñados para aumentar la producción de calor también son menos efectivos—el umbral y la efectividad de los escalofríos y, la termogénesis hepática. El resultado es que las personas mayores tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos en los ambientes fríos y calientes.

Fragilidad fisiológica

La fragilidad es un estado de mayor vulnerabilidad a los efectos adversos. Mientras que los cambios fisiológicos descritos aquí no son, por definición, evidencia de patología, sin duda predisponen a la patología. Curiosamente, utilizando exclusivamente medidas fisiológicas, la fragilidad fisiológica es similar a la fragilidad patológica pero aún no se han realizado estudios longitudinales para determinar cuál es la importancia del concepto de fragilidad fisiológica.

Medidas de laboratorio

Además de los parámetros ya mencionados, como la creatinina y las hormonas sexuales, varios son los parámetros de laboratorio relacionados con los cambiar por la edad. Entre éstos, es digna de tener en cuenta la albúmina sérica; es bien sabido que la albuminemia desciende en los enfermos, y que su tasa de declinación es variable, dependiendo de la edad y la carga de la enfermedad. También disminuye con la edad fisiológica, pero a una tasa menor a la que se observa en los enfermos y con una velocidad mayor. A medida que la edad avanza los cambios fisiológicos de la albúmina sérica tienden a permanecer dentro de los límites de referencia.

Conclusión

Con la edad se producen cambios fisiológicos en todos los sistemas de órganos. Todavía se desconoce en qué medida el cúmulo de deficiencias fisiológicas se traduce en la acumulación de deficiencias en la salud. Aunque el principio de distinguir entre los efectos sobre la función y la fisiología propios del envejecimiento y los de la enfermedad es bien reconocido e importante, esto no siempre es sencillo en la práctica clínica.

Recomendaciones de la American Headache Society

Cinco cosas que habría que evitar en pacientes con cefalea: Una iniciativa que se propone estimular el uso racional de estudios y tramientos. Reducir daños para la salud y costos superfluos.

Choosing Wisely 2013 vía IntraMed 
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La American Headache Society (AHS) ó Sociedad Americana de la Cefalea es la organización profesional de los médicos de medicina del dolor de cabeza y otros proveedores de atención médica que están comprometidos a mejorar la vida de las personas con dolor de cabeza y la cara de dolor. La migraña sola es la séptima causa específica más alta de la discapacidad a nivel mundial y la principal causa mundial de discapacidad neurológica, de acuerdo con la Carga de estudios de Enfermedad por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el 2010 . La AHS proporciona un foro para el intercambio de ideas e información acerca de las causas y tratamientos de dolor de cabeza y trastornos dolorosos relacionados. También proporciona la educación y la formación a médicos, profesionales de la salud y al público sobre el dolor de cabeza y fomenta la investigación científica en todo el mundo acerca de las causas y el tratamiento de dolor de cabeza y problemas relacionados.

Las cinco cosas que habría que evitar en pacientes con cefalea

1. No lleve a cabo estudios de neuroimágenes en pacientes con dolor de cabeza estable que cumplan con los criterios de migraña.
   
   
   Numerosas directrices basadas en la evidencia están de acuerdo en que el riesgo de enfermedad intracraneal no está elevado en la migraña. Sin embargo, no todos los dolores de cabeza son migrañas. Para evitar que no se reconozcan a los pacientes con dolores de cabeza más graves, el diagnóstico de migraña se debe hacer después de una historia clínica cuidadosa y de un examen que documente la ausencia de hallazgos neurológicos tales como edema de papila. Los criterios diagnósticos para la migraña están contenidos en la Clasificación Internacional de Cefaleas.  
2. No realice una tomografía computarizada para el dolor de cabeza cuando se dispone de imágenes de resonancia magnética, excepto en situaciones de emergencia.
   
   
   Cuando se requiera una neuroimagen para el dolor de cabeza, la resonancia magnética nuclear es preferible a la tomografía computada, excepto en situaciones de emergencia cuando se sospeche una hemorragia, accidente cerebrovascular agudo o trauma de cráneo. La RM es más sensible que la TC para la detección de neoplasia, enfermedad vascular, patología de  la fosa posterior, lesiones cervicomedulares y trastornos de la presión intracraneal. La Tomografía Computada está asociada con una exposición a la radiación sustancial que puede elevar el riesgo de cánceres posteriores, mientras que no existen riesgos biológicos conocidos de la RM. 
   
   
3. No se recomienda la desactivación quirúrgica de los puntos desencadenantes de la migraña fuera de un ensayo clínico.
   
   
   El valor de este tipo de "cirugía de la migraña" sigue siendo un problema de investigación. Los estudios de observación y un pequeño ensayo controlado sugieren posibles beneficios. Sin embargo se necesitan ensayos controlados aleatorios con seguimiento a largo plazo de seguimiento para proporcionar estimaciones precisas acerca de la eficacia y de los efectos nocivos de la cirugía. Sus efectos secundarios a largo plazo son desconocidos. 
4. No prescribir opiáceos o medicamentos que contienen butalbital como tratamiento de primera línea para las cefaleas recurrentes.
   
   
   Estos medicamentos alteran el estado de alerta y pueden producir dependencia o síndromes de adicción, un riesgo indeseable. Ellos aumentan el riesgo de que las cefaleas episódicas como la migraña se convertirán en crónicas y pueden producir aumento de la sensibilidad al dolor. El uso puede ser apropiado cuando otros tratamientos fallan o están contraindicados. Estos pacientes deben ser monitorizados para detectar el desarrollo de dolor de cabeza crónico. 
5. No recomiendan el uso prolongado o frecuente de medicamentos para el dolor para el dolor de cabeza de venta libre (OTC).
   
   
   Los medicamentos de venta libre son un tratamiento adecuado para los dolores de cabeza ocasionales si funcionan de forma fiable y sin efectos secundarios intolerables. El uso frecuente (especialmente de los medicamentos que contienen cafeína) puede llevar a un aumento de los dolores de cabeza conocida como cefalea por abuso de medicación. Para evitar esto, los medicamentos de venta libre deben limitarse a no más de dos días a la semana. Además el uso excesivo y prolongado de acetaminofeno puede causar daño hepático, mientras que el uso excesivo de medicamentos antiinflamatorios no esteroides puede llevar a un sangrado gastrointestinal.
   
   

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Describen el algoritmo de tratamiento de la esquizofrenia 

Actualización: En el presente artículo se explican los pasos a seguir cuando se debe decidir el tratamiento de un paciente con esquizofrenia.

Dres. Argo TR, Crismon ML, Suehs B
SIIC
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18052569

Introducción

A lo largo de los años, los expertos han creado diferentes algoritmos que orientan acerca del tratamiento de la esquizofrenia. En este artículo, los autores describen la actualización de 2006 del Algoritmo de Texas.

Algoritmo psicofarmacológico

La primera fase del tratamiento de la esquizofrenia consiste en monoterapia con uno de los siguientes antipsicóticos de segunda generación: aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona o ziprasidona. Luego de alcanzar los niveles adecuados, se debe evaluar la respuesta del paciente. En caso de haber logrado una respuesta completa, se continúa con el mismo fármaco; si la respuesta es parcial o incompleta, se pasa a la fase 2, que consiste en monoterapia con otro de los antipsicóticos mencionados de segunda generación, diferente al empleado en la fase 1. Si en la fase 2 la respuesta es parcial o nula, se pasa a la fase 3.

La tercera fase del tratamiento consiste en el uso de clozapina; éste es el único antipsicótico que ha demostrado superioridad por sobre los demás en cuanto a la mejoría de los síntomas positivos, además de ser eficaz en los casos de esquizofrenia resistente al tratamiento y en los pacientes con comorbilidades psiquiátricas como abuso de sustancias, violencia o intentos de suicidio. Asimismo, en los sujetos que presentan síntomas positivos de más de 2 años de duración se utiliza clozapina, sin necesidad de probar primero con otros antipsicóticos. Cuando no se obtiene una respuesta completa con clozapina se revalúa el diagnóstico y se descarta la presencia de factores que compliquen la respuesta terapéutica, como el abuso de sustancias, la mala adhesión al tratamiento o las circunstancias de estrés psicosocial. A continuación, se pasa a la fase 4.

La cuarta etapa del algoritmo consiste en la administración de clozapina más, en primer lugar, un antipsicótico de primera generación; segundo, otro antipsicótico de segunda generación o, en tercer lugar, terapia electroconvulsiva. Si esta combinación no funciona se avanza a la quinta fase del algoritmo, que es similar a la fase 2 y consiste en monoterapia con un antipsicótico de primera o segunda generación no probado previamente.

Cuando fracasan todas las estrategias anteriores se alcanza la fase 6 del algoritmo, que consiste en el empleo de una terapia combinada, que puede incluir: en primer lugar, la combinación de un antipsicótico de primera generación con un antipsicótico de segunda generación; en segundo lugar, dos antipsicóticos de segunda generación; tercero, un antipsicótico de primera o segunda generación más terapia electroconvulsiva o, por último, un antipsicótico de primera o segunda generación más un fármaco de otro tipo (por ejemplo, un estabilizador del estado de ánimo).

Escalas de evaluación 

Positive Symptom Rating Scale

En la evaluación del paciente esquizofrénico es importante la búsqueda de la presencia de síntomas positivos; para ello se puede utilizar una escala sencilla de 4 ítems que se describe a continuación.

El recelo o la desconfianza se evalúa preguntando al paciente si se siente incómodo al estar con otras personas, si siente que otros quieren hacerle daño o que está en peligro de alguna manera. En caso de que la respuesta sea positiva, se averigua qué tan a menudo el paciente se siente así y si comentó estas ideas con algún allegado.

En cuanto a los pensamientos extraños, se pregunta si el paciente recibe mensajes especiales de otras personas o de Dios, si siente que los demás pueden leer sus pensamientos, si siente que otros lo controlan o si cree que los diarios o la televisión hablan sobre él. En caso afirmativo, también se pregunta qué tan a menudo se siente así y si comentó estas ideas con alguien de su confianza.

La presencia de alucinaciones puede detectarse preguntando al paciente si escucha que lo llaman por su nombre, si escucha personas que le hablan cuando no hay nadie a su alrededor o si alguna vez vio cosas que los demás no veían. Con respecto a las alucinaciones, es importante indagar con qué frecuencia se producen y si interfieren con sus actividades cotidianas.

Por último, debe examinarse el grado de desorganización conceptual del paciente, por ejemplo, si el discurso es vago, incoherente, desorganizado, con interceptación, si cambia repentinamente de tema, si utiliza neologismos, además de otras alteraciones del curso y el ritmo del pensamiento, sin tener en cuenta, en este caso, su contenido.

Brief Negative Symptom Assessment Scale

Los síntomas negativos también pueden evaluarse mediante una escala de 4 ítems. En primer lugar se determina la latencia de la respuesta. Una posibilidad es que el paciente se quede callado pensando o incluso que repita la pregunta formulada a fin de ganar tiempo para pensar qué responder. Debe evaluarse el tiempo que pasa hasta que el paciente finalmente responde.

Otro aspecto importante es la expresión de las emociones. Se registra la expresividad del paciente, la amimia, el rostro paralizado, mecánico y otros tipos de reacciones menores de las esperadas.

La disminución de la socialización es otro síntoma negativo relevante que puede determinarse mediante preguntas que se refieran al contacto con otros, si es capaz de entablar una conversación con personas conocidas o desconocidas, cuántos amigos tiene, si habla a menudo por teléfono con ellos o se encuentra personalmente, si le gusta estar con otras personas y si le cuesta establecer relaciones estrechas con otros.

Por último, la higiene y el nivel de cuidado personal también deben tenerse en cuenta. Se observa el aseo personal, si utiliza ropa limpia y en buenas condiciones, si se lava los dientes y se arregla el cabello. Puede preguntarse cuántas veces se bañó en la última semana, qué tan a menudo se cambia la ropa y qué tan seguido se cepilla los dientes.

Otros aspectos del tratamiento

La frecuencia de las consultas debe adaptarse a las necesidades de cada paciente. En líneas generales, cuando se realiza el ajuste de la dosis farmacológica, las consultas deben realizarse quincenalmente. Una vez que el sujeto se estabiliza, éstas se pueden prolongar a intervalos de hasta 4 semanas. Más adelante, las visitas pueden ser cada 2 o 3 meses. En todas las consultas se evalúan los síntomas positivos y negativos, para observar la evolución del paciente.

Los pacientes que ya han presentado varios brotes psicóticos suelen requerir tratamientos más intensivos que los individuos que cursan su primer episodio, aunque el algoritmo descrito es aplicable en ambos casos.

Antes de cambiar la terapia farmacológica por una supuesta falta de respuesta deben esperarse al menos 4 semanas con cada antipsicótico probado en dosis máximas, y hasta 12 semanas con clozapina. Antes de ese tiempo o con dosis menores a las recomendadas no se puede afirmar que el paciente no responde al fármaco en cuestión. Otras razones para cambiar el fármaco indicado son la intolerancia a éste, la presencia de reacciones adversas o dificultades económicas para conseguirlo.

Dosis de los antipsicóticos atípicos

A continuación se describen las dosis recomendadas de los antipsicóticos más empleados, que son los de segunda generación. El aripiprazol puede iniciarse en dosis de 10 a 15 mg/día y aumentarse hasta 30 mg/día sin necesidad de titulación lenta. El tratamiento con olanzapina debe comenzarse con 5 a 10 mg/día y aumentar de a 5 mg por semana, hasta llegar a la dosis habitual de 10 a 20 mg/día, sin superar los 30 mg/día. La risperidona se inicia con 1 a 2 mg/día; puede aumentarse de a 1 mg/día cada 2 o 3 días, hasta alcanzar el rango terapéutico de entre 2 y 6 mg/día. No deben superarse los 16 mg/día. La quetiapina se instaura en una dosis de 50 mg/día divididos en dos tomas diarias, que se aumentan hasta 300 mg cada 3 a 7 días. La dosis objetivo es de 300 a 800 mg/día como máximo. La ziprasidona se inicia en dosis de 40 a 80 mg/día, que puede incrementarse entre 20 y 40 mg/día cada 2 o 3 días. La dosis habitual es de 80 a 160 mg/día, que es la máxima recomendada. Este fármaco puede administrarse en una sola toma diaria o dividido en dos tomas. Por último, la dosis inicial de clozapina es de 12.5 mg/día. Su aumento es muy paulatino y recién a los 24 días de tratamiento se puede alcanzar la dosis mínima necesaria, que es de 300 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 900 mg/día. Esta droga debe administrarse en dos tomas diarias. Además, debido a la posibilidad de que produzca agranulocitosis, deben realizarse controles hematológicos estrictos durante los primeros meses de tratamiento.

Comorbilidades psiquiátricas en los pacientes esquizofrénicos

En ocasiones, los pacientes esquizofrénicos pueden presentar en forma concomitante otras alteraciones que deben tratarse en forma adecuada.

El insomnio requiere, en primer lugar, la indicación de pautas de higiene del sueño, como realizar ejercicio físico durante el día, evitar el consumo de alcohol y acostarse en un ambiente tranquilo, con poco ruido y con luces bajas o apagadas. Como medidas farmacológicas pueden indicarse hipnóticos como el zolpidem, las benzodiazepinas o los antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina en dosis bajas.

La agresividad y la agitación pueden tratarse con benzodiazepinas, haloperidol o antipsicóticos atípicos por vía oral o intramuscular. Si la agresividad persiste, emplear estabilizadores del estado de ánimo, como litio, valproato o carbamazepina.

Para la depresión se sugiere indicar inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina u otro tipo de antidepresivos, como la venlafaxina, la duloxetina, el bupropión o la mirtazapina.

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 Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Historia de las drogas antiepilépticas hasta la actualidad 

Tratamiento: La aparición de drogas antiepilépticas nuevas aumentó la probabilidad de obtener resultados terapéuticos favorables en caso de epilepsia resistente al tratamiento.

Dr. Brodie M
SIIC Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica
Seizure. 2010 Dec;19(10):650-5. Epub 2010 Nov 12.

Los primeros antiepilépticos

La aparición del bromuro de potasio, el primer antiepiléptico efectivo, dio comienzo a la era moderna del tratamiento de la epilepsia. Aún en la actualidad, la droga se considera una opción de tercera línea para el tratamiento de los niños con epilepsia. No obstante, la era farmacológica de la terapia antiepiléptica comenzó con el descubrimiento de las propiedades anticonvulsivas del fenobarbital, comercializado en un primer momento como hipnótico. Dicho descubrimiento tuvo lugar cuando el empleo del fármaco con el fin de mejorar el sueño nocturno de los pacientes epilépticos resultó en la desaparición de las crisis al día siguiente. En la actualidad, el fenobarbital es la droga antiepiléptica más prescrita en los países en vías de desarrollo y constituye una opción de primera línea en los países industrializados debido a su bajo costo. La fenitoína fue descubierta en el contexto de investigaciones destinadas a obtener una droga antiepiléptica menos sedativa que el fenobarbital, y aún hoy es el fármaco antiepiléptico más utilizado en Estados Unidos.

La troxidona fue empleada en la década de 1940 para el tratamiento de los pacientes con petit mal. Con posterioridad, se iniciaron investigaciones con el fin de obtener un agente menos tóxico para tratar a estos sujetos. Esto resultó en la autorización del empleo de etosuximida en 1958, droga empleada en la actualidad para tratar a los pacientes con crisis de ausencia. A mediados de la década de 1960 se generalizó la disponibilidad de la carbamazepina, sintetizada en 1953 como alternativa ante el empleo del antipsicótico clorpromazina. Su utilización en pacientes epilépticos recién fue evaluada en 1963 y su autorización para el empleo como anticonvulsivo se obtuvo en 1965. También en 1963 tuvo lugar el descubrimiento de la actividad antiepiléptica del ácido valproico, cuya sal de sodio fue comercializada por primera vez en 1967.  

La síntesis de las benzodiazepinas en la década de 1960 fue seguida por el descubrimiento de su utilidad para el tratamiento de los pacientes epilépticos. En 1965 se informó la eficacia del diazepam en caso de estado epiléptico. Seis años después se publicó un estudio sobre la eficacia del lorazepam en dichos casos. En la actualidad, el clobazam es la benzodiazepina más empleada por vía oral para el tratamiento de los pacientes con epilepsia refractaria. Por último, el diazepam por vía rectal o intravenosa, el midazolam por vía bucal e intranasal y el lorazepam intravenoso son fármacos de elección para el tratamiento de los pacientes con crisis reiteradas y estado epileptico convulsivo.

La era moderna

La era moderna de la síntesis de antiepilépticos comenzó en 1975 con la creación del Anticonvulsant Drug Development Programme por parte del National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Esto resultó en la autorización del empleo de numerosas drogas diseñadas para actuar sobre determinados blancos y favorecer la mejoría de pacientes con diferentes tipos de crisis. Muchos de los fármacos creados tienen mecanismos de acción diferentes pero son eficaces en modelos similares de epilepsia. Todos disminuyen la excitabilidad o aumentan la inhibición neuronal mediante diferentes procesos como la modulación de los canales de calcio dependientes de voltaje, de los canales de sodio y de la liberación de neurotransmisores, la potenciación gabaérgica y la inhibición glutamatérgica. Entre dichos agentes se incluye la fenitoína, la carbamazepina, la lamotrigina y la oxcarbazepina. 

Dado que las drogas tienen mecanismos de acción diferentes, es posible administrarlas en forma combinada, aunque se discute la racionalidad de dicha estrategia ya que puede resultar en un aumento de los efectos adversos neurológicos. Entre los antiepilépticos de amplio espectro se incluye el felbamato, el topiramato y la zonisamida. Todos se unen a los canales de sodio. La rufinamida es un bloqueante de los canales de sodio con eficacia moderada en pacientes con crisis parciales y eficacia elevada en niños con crisis generalizadas vinculadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Algunos agentes bloquean los canales de calcio e inhiben la despolarización y la liberación de neurotransmisores. Por ejemplo, la etosuximida actúa sobre los canales de calcio tipo T, mientras que el gabapentin y la pregabalina se unen a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje. Esto favorece el efecto de ambas drogas en caso de epilepsia, dolor neuropático y ansiedad. La unión a los canales de calcio activados por voltaje también se vincula con el mecanismo de acción de antiepilépticos de amplio espectro como la lamotrigina, el topiramato, el levetiracetam y la zonisamida. El receptor GABA-A es otro sitio de acción para numerosas drogas antiepilépticas como los barbitúricos, las benzodiazepinas, el valproato de sodio, el vigabatrin o la tiagabina, el felbamato, el topiramato y el levetiracetam.

Muchos antiepilépticos de amplio espectro como el valproato, el felbamato, el topiramato, la zonisamida y la rufinamida tienen más de un mecanismo de acción. Por ejemplo, el felbamato, el topiramato y la zonisamida bloquean a los receptores glutamatérgicos y disminuyen la neurotransmisión excitatoria. En cambio, el levetiracetam se une con la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A) e inhibe la liberación de diferentes neurotransmisores. En la actualidad se investigan nuevas drogas con diferentes mecanismos de acción.

Respuesta farmacológica 

La mayoría de los pacientes con diagnóstico reciente de epilepsia tienen buen pronóstico al recibir la primera droga antiepiléptica gracias a su sensibilidad elevada al tratamiento. Según los resultados de diferentes estudios, la eficacia de este tipo de fármacos con diferentes mecanismos de acción no difiere significativamente. No obstante, las diferencias entre las drogas pueden vincularse con aspectos relacionados con de tolerabilidad. El 10% de los pacientes no responderán al tratamiento y requerirán el agregado de otros fármacos. La probabilidad de éxito terapéutico disminuye progresivamente ante la falta de respuesta, y cerca del 30% de estos pacientes presentarán epilepsia refractaria. De acuerdo con la definición propuesta por la International League Against Epilepsy, la epilepsia resistente al tratamiento se caracteriza por la falta de respuesta ante dos intentos terapéuticos adecuados. En estos casos tendría lugar un fenómeno multifactorial del cual participan factores genéticos y adquiridos. 

La eficacia de las drogas antiepilépticas requiere el cumplimiento de ciertos requisitos farmacodinámicos como la unión a un sitio de acción y la inducción de un determinado efecto. Además, la droga debe alcanzar dicho sitio en una concentración suficiente. Entre los mecanismos epileptogénicos propuestos hasta el momento se destacan las respuestas autoinmunes e inflamatorias, la generación de anticuerpos contra los canales iónicos involucrados en la excitabilidad neuronal, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Dichos mecanismos son blancos terapéuticos posibles para la creación de drogas nuevas.

Politerapia racional

En caso de epilepsia refractaria, resulta coherente el empleo de drogas con mecanismos de acción diferentes. Entre las opciones terapéuticas utilizadas se incluye la combinación de un bloqueante de los canales de sodio con una droga gabaérgica o con un mecanismo de acción múltiple. La sinergia entre el ácido valproico y la lamotrigina en pacientes con crisis parciales y generalizadas fue documentado en diferentes estudios. También se recomendó la combinación de ácido valproico y etosuximida en pacientes con crisis de ausencia, de fenobarbital y fenitoína en caso de crisis generalizadas tónico-clónicas y de vigabatrin y tiagabina en pacientes con diferentes tipos de crisis. No obstante, la información sobre estas últimas recomendaciones es limitada.

Pronóstico 

La introducción de drogas antiepilépticas nuevas aumentó la probabilidad de obtener resultados terapéuticos favorables en caso de epilepsia resistente al tratamiento. No obstante, el pronóstico de la población epiléptica en general no se modificó de manera significativa. Debe considerarse que la situación es algo más alentadora para los niños con epilepsias focalizadas e idiopáticas. El aumento de la cantidad de combinaciones posibles de fármacos antiepilépticos representó un avance moderado para el tratamiento de los pacientes epilépticos adultos. Puede sugerirse que el progreso vinculado con la mejoría de la calidad de vida de los pacientes con epilepsia resistente al tratamiento es lento pero mayor en comparación con lo observado hace una década.

Conclusión 

La creación de nuevas drogas antiepilépticas no se asoció con una incidencia significativa de éxito terapéutico en pacientes con epilepsia refractaria. Esto se observó a pesar de la obtención de resultados favorables en modelos de epilepsia efectuados en animales de experimentación. Un obstáculo para la creación de drogas más eficaces es la falta de información sobre la epileptogénesis. Es necesario contar con estrategias terapéuticas elaboradas sobre la bases neurobiológicas de la farmacorresistencia. Esto permitirá remplazar el empirismo por un abordaje más científico y adecuado a cada paciente. Asimismo, resultaría útil contar con agentes que además de prevenir las crisis actúen sobre los procesos vinculados con la epileptogénesis y lograr una definición genotípica y fenotípica más adecuada de los síndromes epilépticos con el fin de crear nuevas estrategias terapéuticas.

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Trastorno bipolar, depresión mayor y esquizofrenia

Eficacia del aripiprazol: Abarcan en su conjunto una extensa gama dentro de las enfermedades psiquiátricas.

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Introducción

Se espera que uno de cada 4 pacientes tenga una enfermedad psiquiátrica activa diagnosticable, lo cual constituye una relación alarmante si se tiene en cuenta que estas patologías tienen una morbilidad psicosocial sustancial.

La prevención de la salud es el proceso que facilita instrumentos a la gente para ganar el control sobre su salud y mejorarla (OMS 1986). Por lo tanto, está más ligada al mejoramiento de la calidad de vida y al potencial para ganar una mejor salud que sólo a la disminución de los síntomas.¹ 

Mucho puede hacerse para reducir la carga de los trastornos mentales, evitar las muertes prematuras y promover la salud mental en el mundo.

Esta revisión temática está centrada sobre las experiencias del aripiprazol en el síndrome bipolar, la depresión mayor y la esquizofrenia.

Epidemiología

Magnitud y carga de los trastornos psiquiátricos 

La OMS menciona los siguientes aspectos más destacados relacionados con los trastornos neuropsiquiátricos.¹

• En el mundo hay 450 millones de personas que sufren de un trastorno mental o de la conducta con la producción de un millón de suicidios por año.
  
  
• Cuatro de las 6 causas principales de los años vividos con discapacidad resultan de trastornos neuropsiquiátricos (depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, abuso de alcohol y drogas). 
  
  
• Una de cada 4 familias tiene por lo menos un miembro afectado por un trastorno mental. 
  
  
• Las personas afectadas por trastornos mentales son víctimas de violaciones de sus derechos, estigmas y discriminación dentro y fuera de las instituciones psiquiátricas. 
  
  
• De acuerdo con la Carga Global de las Enfermedades 2001 de la OMS, el 33% de los años vividos con discapacidad son causados por los trastornos neuropsiquiátricos, amén de un 2,1% debido a lesiones autoinfligidas (Figura 1). 
  
  
• En países desarrollados, con sistemas de salud bien organizados, entre el 44% y el 70% de las personas con depresión, esquizofrenia, trastornos por el consumo de alcohol, y enfermedades mentales de los niños y adolescentes, no reciben tratamiento en un año. 
  
  
• El tratamiento farmacológico disminuye significativamente la discapacidad de los pacientes con trastornos mentales.

Figura 1. Porcentaje de los trastornos neuropsiquiátricos en relación con otras enfermedades (OMS).¹

Aripiprazol

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del aripiprazol es diferente al de otros antipsicóticos atípicos, ya que posee una acción agonista de alta selectividad para los receptores D2. Se ha demostrado que estos receptores modulan la actividad dopaminérgica en territorios donde la actividad de la dopamina puede estar aumentada o disminuida, como se observa en el territorio mesolímbico y mesocortical del cerebro de personas con esquizofrenia.² El aripiprazol es también un agonista parcial de los receptores 5HT1A y posee un perfil antagonista sobre los receptores 5HT2A.³

Aprobado originalmente para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar en adultos (noviembre 2002), actualmente la Food and Drug Administration (FDA), lo autorizó a dosis iniciales de 2 a 5 mg por día, como tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes y como terapia adyuvante en la depresión mayor refractaria.

Farmacoquinesia y metabolismo

El aripiprazol posee una kinética linear y tiene una vida media aproximada de 75 horas. Las concentraciones de estado estacionario en plasma se alcanzan a los 14 días y la concentraciones máximas en plasma se obtienen entre las 3 y 5 horas después de la dosis oral.

La biodisponibilidad de las tabletas orales es del 90% aproximadamente y la molécula sufre una extensa degradación metabólica a nivel del hígado donde es metabolizada por las isoenzimas 3A4 y 2D6 del citocromo P450. Sobre esta premisa, la coadministración de aripiprazol con otros fármacos que pueden inhibir o inducir a estas enzimas metabólicas, puede aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de aripiprazol.⁴

Aspectos favorables del aripiprazol

Tolerabilidad a largo plazo

La eficacia y tolerabilidad a corto y largo plazo hacen del aripiprazol el antipsicótico atípico de elección en el tratamiento inicial y de mantenimiento de trastornos psiquiátricos habituales en la práctica médica. El tratamiento más prolongado con aripiprazol fue realizado por Keck y col.,⁵ para el trastorno bipolar I y fue de 100 semanas de duración. Es importante destacar que en esta experiencia, la tasa de abandono por efectos colaterales fue mayor con el placebo que con el aripiprazol (28% versus 16%, respectivamente).

Baja tasa de síntomas extrapiramidales

En el estudio de Keck y col.5, la tasa de síntomas extrapiramidales fue notablemente baja: solamente dos pacientes suspendieron el tratamiento con aripiprazol por acatisia y ninguno por temblor o hipertonía. Esto posiciona al aripiprazol muy favorablemente con respecto a otros antipsicóticos.⁶

Berman y col.⁷ trataron con aripiprazol a 178 pacientes durante 14 semanas y detectaron acatisia en el 23% de los pacientes que generalmente cedió antes de finalizado el tratamiento. Solamente un paciente abandonó el esquema terapéutico debido a este síntoma extrapiramidal.

Reducido aumento del peso corporal sin impacto sobre los marcadores metabólicos

Estudios prolongados con aripiprazol mostraron un aumento insignificante de peso corporal. En la experiencia de Keck y col.,⁵ al término de 100 semanas fue de sólo 0,4 kg. El aripiprazol no afectó el perfil lipídico ya que no se diferenció respecto del placebo en las variaciones del colesterol total, el LDL, los triglicéridos o la glucemia, lo cual es trascendente porque se trata de marcadores metabólicos relacionados con el riesgo de enfermedades cardiovasculares (Figura 2). Otros estudios también mostraron el escaso impacto del aripiprazol sobre el peso corporal y los parámetros metabólicos.⁸

Figura 2.Variaciones en mg/dl de los componentes del perfil lipídico y de la glucemia al término de 100 semanas de tratamiento. Fuente Keck y col.⁵ CT: colesterol total; LDL: lipoproteína de baja densidad; HDL: lipoproteína de alta densidad; TG: triglicéridos.

Eficacia y tolerabilidad del aripiprazol en niños y adolescentes

Las ventajas del uso de aripiprazol en niños y adolescentes, además de la mejoría del cuadro psiquiátrico incluyen una alta adherencia por la escasa tasa de efectos colaterales y por la ausencia de aumento de peso. Este último aspecto es de mucha relevancia en este grupo etario.

Gibson y col.,⁹ realizaron un análisis retrospectivo sobre 45 pacientes con una edad promedio de 15,1±1,5 años que presentaban distintos tipos de trastornos mentales. Sólo se observaron síntomas extrapiramidales en el 4% de ellos, mientras que un 18% tuvo síntomas gastrointestinales que pudieron ser fácilmente controlados con tratamiento médico. No se observaron cambios del peso corporal.

Flexibilidad posológica para un amplio espectro de respuestas positivas

El aripiprazol es un agente que logra respuestas adecuadas con amplia flexibilidad posológica que puede oscilar entre dosis mínimas de 2,0 mg/día hasta 30 mg/día. En la experiencia de Berman y col.,⁷ la mitad de los pacientes se manejaron con dosis inferiores a 10 mg/día, iniciando el tratamiento con una dosis baja de 2,5 mg/día, para luego ajustarla según necesidad. Otros autores también utilizaron dosis inferiores a 10 mg/día ajustándolas de acuerdo a las necesidades del paciente.¹⁰

Experiencias clínicas con el aripiprazol en los trastornos psiquiátricos

Trastorno bipolar

Generalidades

El trastorno bipolar es una enfermedad psiquiátrica crónica y recurrente que presenta episodios de depresión y manía o hipomanía. Junto con la depresión, el trastorno bipolar incrementa el riesgo de pérdida de años de vida saludable por muerte prematura o discapacidad.¹¹ 

La falta de reconocimiento y atención del trastorno bipolar lleva a un retardo en el diagnóstico preciso de la enfermedad y es relativamente frecuente que un paciente haya tenido hasta 3 consultas médicas antes de recibir el diagnóstico de síndrome bipolar. La tasa global de trastornos bipolares en una comunidad puede llegar al 3%, distribuyéndose en partes iguales entre los 3 tipos de esta enfermedad.¹²

Episodio agudo maníaco o mixto 

Uno de los trabajos más representativos por su magnitud es el de Keck y col.¹³ 

La Tabla 1 muestra la metodología de este trabajo.

Tabla 1. Metodología del estudio.

Tipo de estudio	Población y tratamiento	Duración	Criterios de valoración
Multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado por placebo	262 pacientes adultos (placebo: n=132; aripiprazol en dosis de 30 mg/día: n=130)	21 días	Variación de la puntuación de la YMRS; criterios secundarios: efectos colaterales

YMRS: Young Mania Rating Scale.

Resultados: con el transcurso de los días, el aripiprazol redujo en forma significativa la puntuación de la YMRS (Figura 3).

Figura 3. Variaciones de puntuación de la Young Mania Rating Scale (YMRS) entre el aripiprazol y el placebo durante el transcurso del tratamiento. Fuente: Keck y col.¹³

(*): p<0,005.

Se presentaron efectos adversos en un 11% de los pacientes si bien, en este aspecto, no hubo diferencias entre el grupo placebo y el grupo aripiprazol. El 20% de los pacientes del grupo aripiprazol presentó síntomas extrapiramidales, pero solamente el 1,6% abandonó el tratamiento por esta causa y solamente al 3% se le redujo la dosis.

Los resultados de este estudio demostraron que el aripiprazol fue eficaz, seguro y bien tolerado en los pacientes con trastorno bipolar I y episodios maníacos agudos o mixtos. En relación con el placebo, el aripiprazol produjo una disminución estadísticamente significativa de la puntuación de YMRS, que se empezó a manifestar en el día 4, se acentuó en los días 10 y 14 y se mantuvo en ese último nivel hasta el final del tratamiento.

Aripiprazol como monoterapia en la prevención de episodios agudos recurrentes en pacientes con trastorno bipolar I

La característica de episodios agudos recurrentes forma parte de la naturaleza del trastorno bipolar I y se espera que cerca del 50% de los pacientes tengan estos episodios además de los síntomas de fondo durante los intervalos.¹⁴

La experiencia de Keck y col.,⁵ es un trabajo fundacional por la extensión del seguimiento, que es un aspecto importante para evaluar la eficacia del tratamiento en esta variante de trastorno bipolar. Las características del estudio están sintetizadas en la Tabla 2.

Tabla 2. Metodología.

Tipo de estudio	Población y tratamiento	Duración	Criterios de valoración
Aleatorio, doble-ciego, en grupos paralelos, controlado por placebo	161 pacientes adultos (placebo: n=83, aripiprazol 15 - 30 mg/día: n=78)	100 días	Intervalo de tiempo hasta la aparición del episodio agudo recurrente

Los resultados mostraron que los pacientes que recibieron aripiprazol redujeron en forma significativa la aparición de episodios agudos recurrentes (Figura 4). La tolerancia al medicamento fue buena y el porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento por efectos colaterales fue mayor en el grupo placebo que en el grupo aripiprazol (28% y 16%, respectivamente).

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier que muestra el porcentaje de pacientes libres de episodios agudos recurrentes en el grupo aripiprazol y en el grupo placebo. En estas curvas están representados los episodios en forma global sin discriminar entre cuadros maníacos y cuadros depresivos. Fuente Keck y col.⁵

En conclusión, este estudio mostró la tolerancia, seguridad y eficacia del aripiprazol para el tratamiento de los episodios agudos recurrentes en el trastorno bipolar I.

Aripiprazol como medicación complementaria en el trastorno bipolar I con depresión 

Cuando estos pacientes viran hacia la depresión, son difíciles de tratar y un tercio de ellos desarrollan ciclos rápidos o manía después del tratamiento con antidepresivos. 

Un porcentaje importante responde en forma insatisfactoria al litio o a los anticonvulsivantes que, por otra parte, son medicamentos que se asocian con complicaciones como aumento de peso, sedación y la necesidad de controlar estos fármacos en el suero.¹⁵

El siguiente estudio¹⁶ es una revisión de los resultados del tratamiento complementario con aripiprazol en pacientes con trastorno bipolar I y depresión según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV edition (DSM-IV). Se incluyeron en el protocolo aquellos pacientes con síntomas de depresión entre moderados y graves a pesar de un mínimo de dos meses de tratamiento con dosis adecuadas de al menos un estabilizador del estado de ánimo. Todos los participantes recibieron en forma complementaria aripiprazol en dosis que oscilaron entre 15 y 30 mg/día. Se registró la presencia o ausencia de cada síntoma antes y después de incluir o aumentar el aripiprazol. Con la recopilación de esta información se realizó una puntuación según la escalaClinical Global Impression Bipolar Severity (CGI-BP-S) con el propósito de establecer el grado de mejoría. 

De acuerdo a esta metodología se evaluaron 10 pacientes, observándose que el tratamiento complementario con aripiprazol administrado durante 21-110 días produjo una mejoría significativa de la depresión según la CGI-BP-S. Los efectos adversos que incluyeron acatisia, náusea e insomnio fueron leves y ningún paciente abandonó el tratamiento por estas causas. 

En conclusión, este estudio muestra que el aripiprazol constituye un tratamiento complementario adecuado en estos pacientes. Se requieren futuros estudios de mayor envergadura y controlados por placebo para reafirmar estos resultados.

Trastorno bipolar en niños y adolescentes

Consideraciones generales 

El trastorno bipolar en niños y adolescentes difiere del que se presenta en el adulto y se caracteriza por los siguientes aspectos:¹⁷

• Episodios de larga duración con ciclos rápidos y manía mixta. 
  
  
• El estado de ánimo predominante es el de irritabilidad a diferencia del adulto que presenta euforia. 
  
  
• La irritabilidad suele ser intensa, persistente y violenta. 
  
  
• El patrón del ciclado puede ser ultradiano (involucra al menos 365 episodios por año en los cuales la manía se presenta durante un tiempo no menor de 4 horas). 
  
  
• Son frecuentes los trastornos psiquiátricos comórbidos y antecedentes familiares de trastorno bipolar. 
  
  
• La respuesta al tratamiento y las recaídas son frecuentes.

En la Tabla 3 y en las Figuras 5 y 6 se presentan las características y los resultados de dos experiencias con aripiprazol para el tratamiento del trastorno bipolar en niños y adolescentes.^18,19

Tabla 3. Experiencias con aripiprazol en niños y adolescentes.

Métodos y resultados	Estudio de Biederman y col.18	Estudio de Barzman y col.19
Tipo de estudio	Retrospectivo	Retrospectivo
Población y edad promedio	41 pacientes; 11,4 años	30 pacientes; 13 años
Dosis de aripiprazol	Se inició con 5mg/día, ajustándola según necesidad. La dosis promedio fue de 16 mg/día	Se inició con 5mg/día, ajustándola según necesidad. La dosis promedio fue de 9 mg/día
Duración del tratamiento	Promedio 18 semanas	Promedio 16 semanas
Resultados	El 85% de los pacientes mejoró en distintos grados según la escala CGI (Figura 5)	El 67% presentó mejoría estadísticamente significativa en la escala CGI respecto del inicio del tratamiento

CGI: Clinical Global Impression.

Figura 5. Porcentajes de cambio con el tratamiento respecto del valor inicial de la escala CGI (Clinical Global Impression). Fuente Biederman y col.¹⁸

Figura 6. La primera columna muestra el número total de pacientes al inicio y el número total de pacientes que mejoraron (67%). Las restantes columnas muestran el número de casos para cada forma de trastorno bipolar y el número de casos que mejoraron. Fuente Barzman y col.¹⁹

Los dos trabajos aquí presentados mostraron que el aripiprazol es un antipsicótico eficaz para el difícil manejo del síndrome bipolar en niños y adolescentes. Además de una respuesta satisfactoria en alrededor del 70% de los pacientes, se observó una buena tolerabilidad del fármaco.

Depresión mayor

Consideraciones generales

La carga de la depresión está creciendo, afectando tanto la vida laboral como la social de los individuos. De acuerdo con la Carga Global de las Enfermedades 2001 de la Organización Mundial de la Salud, el 33% de los años vividos con discapacidad son causados por los trastornos neuropsiquiátricos y sólo el trastorno de la depresión unipolar produce el 12% y constituye la tercera causa contribuyente a la carga global de las enfermedades.¹ Mientras que la tasa de prevalencia de la depresión mayor en la población general varía entre el 3% y el 10%, ésta aumenta cuando la depresión está asociada a una enfermedad física crónica como la diabetes, alteraciones cardiovasculares, trastornos neurológicos o cáncer.

Pese a los avances en el conocimiento y el tratamiento de la depresión mayor en las últimas décadas, el 60% de los pacientes con depresión mayor no cubre los criterios de remisión luego de la administración de al menos un antidepresivo en dosis y tiempos adecuados.^7,20

Experiencia con aripiprazol

Berman y col.7 realizaron un estudio en gran escala sobre pacientes con depresión mayor como única patología, o sea que la presencia de un componente que no perteneciera a las características de la depresión mayor según la clasificación del DSM-IV, fue un factor excluyente. En todos los casos se trató de enfermos que no respondieron satisfactoriamente luego de 8 semanas de tratamiento prospectivo con antidepresivos. A partir de entonces, sin retirar la dosis del correspondiente antidepresivo, se los incluyó en el protocolo de estudio cuya metodología figura en la Tabla 4. En este estudio, por lo tanto, el aripiprazol constituyó una medicación complementaria al tratamiento antidepresivo de base.

Tabla 4. Pacientes y métodos

Tipo de estudio	Pacientes	Medicación	Duración	Criterios de valoración
Doble ciego, multicéntrico, aleatorio y controlado por placebo	362 pacientes; placebo n=178 y aripiprazol 184	Placebo o aripiprazol en dosis de 5 mg/día hasta llegar en forma escalonada a 15 mg/día.	6 semanas	Cambios en la escala MADRS y de la escala SDS

MADRS: Montogomery-Asberg Depression Rating Scale; SDS: Sheehan Disability Scale.

Los criterios de valoración se basaron sobre dos escalas: la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), uno de los métodos más comunes para establecer la gravedad de los síntomas y la eficacia del tratamiento y la Sheehan Disability Scale (SDS). La SDS es un instrumento escalonado para establecer el impacto del deterioro producido por la enfermedad sobre tres aspectos de actividad cotidiana: escuela/trabajo; vida social; vida familiar/responsabilidades del hogar. Cada ítem tiene una puntuación de 0 a 10. Los resultados con el empleo de dos de estos parámetros se encuentran en la Figura 7.

Figura 7. A: Variaciones promedio a lo largo del tiempo en la puntuación según la escala MADRS con el placebo y el tratamiento con aripiprazol. Fuente Berman y col.⁷ 

(*): Mejoría estadísticamente significativa (p<0,001) del aripiprazol respecto del placebo.

B: Variaciones promedio a partir del inicio del tratamiento para el placebo y el aripiprazol según la escala SDS.

(*): p < 0,05 entre el aripiprazol y el placebo.

En conclusión: en este estudio sobre depresión mayor, que es el de máxima envergadura de medicina basada en la evidencia, el agregado de aripiprazol a tratamientos con antidepresivos estándar (venlafaxina, citalopram, escitalopram, etc.), produjo una importante mejoría de los síntomas de la depresión comparado con el placebo. 

En un reciente estudio abierto de Rutherford y col.²¹ se estudió una población de 20 pacientes con depresión mayor resistente al tratamiento con antidepresivos estándar. El agregado de aripiprazol en forma escalonada hasta llegar a 15 mg/día se evaluó según la puntuación de las escalas Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD), Beck Depression Inventory (BDI) y Clinical Global Impression-Severity (CGI-S). Al término de 6 semanas de tratamiento hubo un incremento del 50% en la tasa de remisión de la depresión respecto de los valores basales. 

Estos estudios, junto con el de otros autores,²² mostraron la eficacia del aripiprazol también como tratamiento complementario de otros antidepresivos como la venlafaxina, el citalopram, el escitalopram, etc.

Esquizofrenia

La esquizofrenia, una forma grave de enfermedad mental afecta al 7 por 1000 de la población adulta particularmente entre las edades de 15 y 35 años. Si bien su incidencia es baja, la prevalencia es alta debido a la cronicidad de esta afección.²³

Conviene recordar algunos aspectos señalados por la OMS:

• La esquizofrenia es una enfermedad tratable y los resultados son más eficaces en los estadios iniciales.
• Más del 50% de las personas con esquizofrenia no reciben tratamiento adecuado.
• El 90% de las personas con esquizofrenia sin tratamiento se encuentran en países en vías de desarrollo.
• Tanto el apoyo de la comunidad como de la familia son necesarios para el control de la esquizofrenia.

Tratamiento de la esquizofrenia con aripiprazol

El aripiprazol fue aprobado en 2002 por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y recientemente para los adolescentes. Por lo tanto, las experiencias con este agente son limitadas. Sin embargo, se puede citar el estudio de McEvoy y col.,²⁴ quizás el más importante por su magnitud y por tratarse de un estudio controlado. Las características de este trabajo se describen en la Tabla 5.

Tabla 5. Pacientes y métodos

Tipo de estudio	Pacientes y dosis	Duración	Criterios de valoración
Doble ciego, multicéntrico, aleatorio	420 pacientes, placebo n=108, aripiprazol 10 mg/día n=106; aripiprazol 15 mg/día n=106; aripiprazol 20 mg/día n=100	142 pacientes completaron 6 semanas de tratamiento	Puntuación PANSS y puntuación CGIGI

PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale; CGIGI: Clinical Global Impression-Global Improvement.

Los resultados mostraron que el aripiprazol en las diferentes dosis de 10, 15 y 20 mg/día mejoró en forma significativa respecto del placebo las puntuaciones PANSS y CGIGI. Las mejorías se lograron dentro de la primera semana con las dosis de 10 y 20 mg/día y en la tercera semana con la dosis de 15 mg/día. Las tres dosis fueron bien toleradas y no se asociaron con síntomas importantes de fenómenos extrapiramidales, aumento de prolactina ni cambios en el peso corporal.

Por su parte Kane y col.,²⁵ que revisaron en forma retrospectiva dos trabajos aleatorios doble ciego, de 52 semanas de duración, que compararon el aripiprazol con el haloperidol, observaron una superioridad significativa del aripiprazol en la remisión de los síntomas respecto del haloperidol (32% vs 22%, respectivamente; p<0,001). Asimismo, los efectos colaterales fueron significativamente inferiores con el aripiprazol respecto del haloperidol (8,0% vs 18,4%, respectivamente; p<0,001).

Messer y col.,26 evaluaron la eficacia, tolerabilidad y seguridad del aripiprazol en pacientes con esquizofrenia. Las características del estudio se encuentran detalladas en la Tabla 6.

Tabla 6. Características del estudio.

Tipo de estudio	Pacientes	Tratamiento	Criterios de valoración
Multicéntrico (122 centros), de tipo prospectivo abierto.	779 pacientes con esquizofrenia, con predominio paranoide. 80% de ellos internados. Edad promedio 36,7 años. Un alto porcentaje estaba previamente medicado con antipsicóticos, hipnóticos y antidepresivos con escaso resultado.	Aproximadamente un 40% de los pacientes estaban tomando olanzapina, risperidona u otro antipsicótico que fueron reemplazados por aripiprazol en una dosis inicial de 15 mg/día, ajustada según necesidad. El tratamiento duró 30 días.	La escala de eficacia terapéutica utilizada fue la Clinical Global Impression(CGI). Las funciones psicosociales se midieron con la puntuaciónGlobal Assessment of Functioning(GAF). Se evaluaron los efectos colaterales y la tolerancia.

Resultados

La evaluación según la escala Global Assessment of Functioningmostró una mejoría significativa entre la primera visita (evaluación basal) y la cuarta visita (evaluación final al término de 30 días con aripiprazol (Figura 8 A).

De acuerdo a la escala Clinical Global Impression (CGI), al comienzo del estudio el 47% de los pacientes estaban catalogados como extremadamente enfermos. Después de 30 días de tratamiento el 78% de los pacientes había mejorado en distintos grados (Figura 8 B). La diferencia según la puntuación CGI fue estadísticamente muy significativa (p<0,0001).

Figura 8. A: Evaluación de la mejoría clínica según la escala Global Assessment of Functioning (GAF). Diferencias entre la primera visita (basal) y la cuarta visita (final del estudio). B: Cambios globales de los pacientes según la puntuación Clinical Global Impression (CGI). Fuente Messer y col.²⁶

Tolerancia y efectos adversos

La adherencia al tratamiento fue del 82%, un porcentaje relativamente alto considerando el tipo de pacientes. Los efectos adversos se observaron en el 23,8% de los casos y la mayoría fueron considerados entre leves y moderados. Los autores no especifican la presencia de síntomas extrapiramidales. Se observó un leve aumento de peso en solo el 2% de los pacientes. Otros estudios,^27,28 coincidieron en una menor tasa de efectos colaterales (acatisia, hiperprolactinemia y prolongación del intervalo QTc) con el aripiprazol respecto de otros antipsicóticos.

Es importante destacar que un 40% de los pacientes estaba tomando otro antipsicótico que fue interrumpido para reemplazarlo por el aripiprazol. Existen opiniones diversas sobre la forma de suspender el agente anterior. Cuando una sustancia con una alta afinidad por receptores dopaminérgicos o histaminérgicos es interrumpida y no se alcanzó un adecuado nivel de un nuevo antipsicótico, pueden surgir exacerbaciones de los síntomas psicóticos, agitación insomnio, disquinesia o acatisia. Esto podría deberse a un aumento de la regulación de los receptores D2 como consecuencia de la administración prolongada del antipsicótico original.²⁹ Como el aripiprazol logra un estado estacionario en sangre alrededor de las dos semanas, se sugiere ir retirando en forma escalonada el antipsicótico anterior, mientras se va ajustando la dosis de aripiprazol. 

En conclusión, los autores de este estudio multicéntrico realizado en 122 centros psiquiátricos concluyeron que el aripiprazol resultó ser eficaz en los pacientes con esquizofrenia tanto en los hospitalizados como en los ambulatorios. La tasa de efectos adversos fue aceptablemente baja.

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