Biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de la sepsis en enfermos críticos
Procalcitonina y otros biomarcadores: Revisión de los posibles usos de la procalcitonina en la unidad de terapia intensiva y de otros biomarcadores.
Autor(es): Savitri Kibe, Kate Adams, Gavin Barlow1.
Resumen
La sepsis es una causa principal de mortalidad en los pacientes críticos. El retraso en el diagnóstico y el inicio de antibióticos han demostrado que aumenta la mortalidad en esta cohorte. Sin embargo, es difícil diferenciar sepsis de los desencadenantes no infecciosos del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), especialmente en pacientes críticamente enfermos que pueden tener SIRS por otras razones. Este es el dilema que impulsa predominantemente de espectro amplio uso de antimicrobianos y la evolución asociada de resistencia a los antibióticos en los entornos de cuidados críticos.
No es sorprendente, por lo tanto, que la búsqueda de un biomarcador altamente precisa de la sepsis se ha convertido en uno de los santos griales de la medicina. La procalcitonina (PCT) ha emergido como el biomarcador de sepsis más estudiado y prometedor. Para fines de diagnóstico y pronóstico en cuidados críticos, PCT es un anticipo de la proteína C reactiva y otros marcadores tradicionales de sepsis, pero no es lo suficientemente preciso para que los médicos dispensan con el juicio clínico. Hay evidencia más fuerte, sin embargo, que la medición de PCT tiene un papel en la reducción de la exposición a antibióticos de los pacientes de cuidados críticos.
Para las unidades que tengan la intención de incorporar ensayos de PCT en la práctica clínica habitual, el costo-efectividad de este es probable que dependa de la duración previa a la ejecución de un curso de antibióticos media y el posterior impacto de la implementación de la emergente resistencia a los antibióticos. En la mayoría de los ensayos hasta la fecha, la duración media de la línea de base del curso de antibióticos fue más largo de lo que es actualmente una práctica habitual en muchas unidades de cuidados críticos del Reino Unido. Muchos otros biomarcadores actualmente están siendo investigados. Para ser de gran utilidad en la práctica clínica, puede ser necesario combinar estos con otros biomarcadores novedosos y / o marcadores tradicionales de sepsis.
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Introducción
Las infecciones bacterianas y la sepsis son problemas comunes en los pacientes en estado crítico, tanto como causa de ingreso en la unidad de terapia intensiva (UTI) como asociadas a las infecciones nosocomiales después del ingreso. En la actualidad, es ampliamente aceptado que el inicio precoz del tratamiento antibiótico efectivo disminuye la morbilidad y la mortalidad en esta cohorte de pacientes: Balanceado contra esto, existe la necesidad de administrar antibióticos para combatir la creciente tasa de resistencia a los antibióticos. Teniendo en cuenta que una alta proporción de pacientes en estado crítico tiene el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), la capacidad de distinguir con precisión este síndrome de la sepsis (definida como el SRIS resultante de una infección bacteriana) se ha convertido en uno de los santos griales de la medicina.
Por lo tanto, no es de sorprender que haya habido un interés considerable en los biomarcadores para lograr este objetivo. Los biomarcadores de sepsis propuestos son la procalcitonina (PCT), las diferentes interleucinas (IL), el recuento de eosinófilos, la adrenomedulina (ADM) y la pro-ADM, el péptido natriurético auricular (ANP) y el pro-ANP, la provasopresina (Copeptina), el interferón- (IFN-), los receptores de activación expresados por las células mieloides (TREM-1) y, la resistina. De estos y otros, la PCT ha sido la más estudiada y, en algunos países, ahora se incluye en la práctica clínica habitual y las recomendaciones de las guías.
Para ser clínicamente útil, un biomarcador de sepsis debe proporcionar información adicional a la ya disponible por la historia, el examen físico y las investigaciones como la proteína C reactiva (PCR) y el recuento de leucocitos. Tiene que ser capaz de diferenciar con precisión la infección bacteriana de las causas de SRIS no infecciosas y virales, y estar disponible de manera oportuna y rentable. Su utilidad es potencialmente mayor si puede indicar la gravedad de la infección y es capaz de actuar como una guía para la efectividad terapéutica. La PCT ha sido estudiada en pacientes de UTI como prueba diagnóstica y pronóstica, y por su capacidad para ayudar a la administración de antibióticos en forma segura y acortar la duración de dicho tratamiento. Sin embargo, mucha de la evidencia ha surgido de la observación, aunque hay algunos ensayos aleatorizados en ejecución.
Los conceptos de este artículo no se aplican a los niños, embarazadas o lactantes, inmunodeprimidos, pacientes con cáncer en fase terminal o, a aquellos pacientes con decisión de "no resucitar". Los estudios que se analizan a continuación excluyen estos pacientes. Por otra parte, el artículo tampoco se aplica a pacientes con diagnósticos para los cuales es bien aceptada la práctica de dar cursos prolongados de antibióticos, aunque la PCT y/o otros biomarcadores pueden ser útiles en el futuro para algunos de esos casos.
¿Qué es la procalcitonina?
La PCT es un precursor de la hormona calcitonina y es sintetizada en forma fisiológica por las células C tiroideas. En condiciones fisiológicas normales, los niveles séricos de PCT son bajos (0,1 ng/ml). Sin embargo, en la infección bacteriana, la PCT se sintetiza en varios tejidos neuroendocrinos extratiroideos. La secreción sistémica de la PCT es un componente de la respuesta inflamatoria que parece ser relativamente específico para las infecciones bacterianas sistémicas, las que parecen causar la mayor alza en la PCT. Su elevación en las infecciones virales y bacterianos intracelulares localizadas es menor o insignificante (por ej., infecciones por Mycoplasma pneumoniae). No hay evidencia de que las bacteriemias por bacterias Gram-negativas causen mayor elevación de la PCT que las bacteriemias por bacterias Gram-positivas. Es importante destacar que los niveles de PCT en respuesta a la sepsis no son afectados significativamente por el uso de esteroides, aunque por lo menos un estudio mostró niveles elevados de PCT a las 24 horas en voluntarios que recibieron ibuprofeno en el momento de la provocación con endotoxina.
Para ser un biomarcador útil para el diagnóstico de sepsis bacteriana, la sustancia a medir debe elevarse por encima de los niveles normales, al principio del proceso infeccioso. En las infecciones bacterianas, los niveles séricos de PCT comienzan a elevarse a las 4 h después de la aparición de una infección sistémica, con un pico entre las 8 y las 24 horas. En contraste, la PCR se eleva lentamente con un pico a las 36 horas después de la provocación con endotoxina. La PCT también puede estar elevada en los pacientes con insuficiencia renal en ausencia de infección. En los pacientes quirúrgicos la situación es menos clara, ya que la PCT puede aumentar después de un trauma o una cirugía (especialmente la cirugía abdominal) y en la pancreatitis. Sin embargo, algunos han encontrado que la PCT solo aumenta transitoriamente unas 12-24 horas después de la cirugía. Una vez más, esto es diferente a la PCR y el recuento de leucocitos, los que pueden permanecer elevados durante varios días después de la cirugía, en ausencia de infección. La PCT tiene una vida media de 24 horas, por lo que la muestra puede ser recogida y enviada al laboratorio como los demás análisis bioquímicos de rutina.
La PCT como biomarcador diagnóstico de la septicemia bacteriana
Los resultados de los estudios para establecer la capacidad diagnóstica de la PCT en la sepsis en pacientes críticos son contradictorios, lo que hace difícil llegar a conclusiones firmes. Dos metaanálisis realizados en los últimos 5 años han intentado aclarar la situación. Curiosamente, los estudios más amplios incluidos en estas revisiones tendían a encontrar estimaciones más bajas de la sensibilidad y la especificidad de la PCT que los estudios más pequeños. Uzzan et al., autores de uno de estos metaanálisis concluyeron que la "PCT representa un buen biomarcador diagnóstico de sepsis, sepsis grave y shock séptico" y que "debe incluirse en las guías para el diagnóstico de sepsis y la práctica clínica en UTI". Los autores del otro metaanálisis, Tang et al., fueron más mesurados, concluyendo que el rendimiento diagnóstico de la PCT fue bajo y que no es capaz de diferenciar la sepsis de las causas no infecciosas del SRIS en pacientes adultos en estado crítico.
Sobre la base de estos y otros estudios, la PCT parece ser mejor que la PCR en el diagnóstico de sepsis, pero dado que la esta última es ampliamente considerada como un marcador relativamente inespecífico por los médicos con experiencia, la diferencia de rendimiento entre los dos no es lo suficientemente marcada como para que los médicos se basan en la PCT como una única herramienta de diagnóstico en la atención inicial de los pacientes críticamente enfermos. El criterio clínico seguirá siendo el pilar del diagnóstico clínico para la toma de decisiones. Como reflejo de esto, recientemente, el American Collage of Critical Care Medicine y la Infectious Desease Society of America han recomendado que los niveles séricos PCT pueden ser utilizados como "una herramienta complementaria para el diagnóstico diferencial de la infección como causa de fiebre o presentación de la sepsis” (prueba clasificada como de nivel 2: "razonablemente justificada por la evidencia científica disponible y fuertemente apoyado por la opinión de expertos de atención crítica"), en pacientes adultos en estado crítico con un cuadro febril nuevo.
Dado que la PCT puede estar elevada en ciertas condiciones no infecciosas, es probable que sea mejor para descartar que para confirmar una infección bacteriana sistémica. Sin embargo, pueden haber resultados negativos falsos si las muestras se toman demasiado pronto en el curso de la infección y son pocos los médicos que pueden convencerse de no prescribir antibióticos sobre la base de un único valor bajo del PCT realizado poco después de la admisión al hospital en un paciente críticamente enfermo sin diagnóstico claro; a las 6-12 horas la prueba debe repetirse. Sin embargo, si todos los cultivos microbiológicos son negativos y no se ha hallado una clara fuente de infección durante 24 horas, una repetición de PCT baja, junto con el criterio clínico, proporciona un fuerte argumento para suspender el tratamiento antimicrobiano y buscar un diagnóstico alternativo. Es probable que en el Reino Unido este enfoque evite ≥3-4 de tratamiento con antibióticos de amplio espectro por paciente. No obstante, en la actualidad, el análisis de la PCT es más caro que el de la PCR y aunque este enfoque es atractivo, aún no ha sido sometido a un análisis de rentabilidad confiable.
Uso de la PCT para el diagnóstico de las infecciones relacionadas con la atención de la salud en pacientes en estado crítico
La PCT es potencialmente útil para el diagnóstico en pacientes en estado crítico que se deterioran durante su ingreso al hospital, cuando uno de los diagnósticos diferenciales como causa del deterioro es la infección bacteriana intercurrente. La neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM) es uno de los problemas más comunes, siendo su diagnóstico particularmente difícil porque los signos clínicos suelen ser inespecíficos y no hay una prueba diagnóstica como patrón de oro. Por otra parte, en el Reino Unido, las pruebas microbiológicas, a menudo en aspirados endotraqueales, pueden ser difíciles de interpretar debido a la colonización microbiana de la las vías respiratorias. Esta incertidumbre puede llevar a la demora en el diagnóstico y el tratamiento de la NAVM, con peores resultados clínicos, pero también es ampliamente reconocido que la NAVM está sobrediagnosticada y, aun cuando se puede hacer un diagnóstico, con frecuencia los pacientes son tratados durante demasiado tiempo. Una prueba diagnóstica que indica con cierto grado de certeza la presencia temprana de una infección bacteriana del tracto respiratorio en los pacientes ventilados representa un importante avance clínico.
La mayoría de los estudios realizados en esta área han sido pequeños y de observación pero los resultados de dos estudios publicados recientemente proporcionan información útil. El primero, de Charles et al., observó pacientes consecutivos con sospecha de NAVM o bacteriemia confirmada. Se incluyeron 70 con NAVM "probada", 10 con bacteriemia y 23 controles con sospecha de NAVM pero “no probada”. Se compararon los resultados de la PCT en los tres grupos de pacientes en el primer día de la fiebre (día 0), y se registró la diferencia entre los niveles de PCT en 1, 2 o 3 días antes del día 0. En el día 0, los niveles de PCT fueron significativamente mayores en los casos de infección demostrada que en aquellos sin infección demostrada (5,5 vs. 0,7 ng/ml). La diferencia absoluta entre el resultado del día 0 y el de cualquiera de los días anteriores también fue significativamente diferente entre los casos y controles (5.8 vs. 20,5 para el día 0 y 1). La sensibilidad y especificidad de la capacidad de la PCT para el diagnóstico de NAVM en el día 0 fueron 65,2% y 83%, respectivamente. Luyt et al. también midieron la PCT antes y el día 1 en 73 pacientes con sospecha de NAVM y en cambio encontraron que la PCT en el día 1 tuvo un desempeño menos notable, con una sensibilidad y una especificidad del 72% y 24%, respectivamente. Un aumento de la PCT (en comparación con el nivel previo) tuvo una sensibilidad del 41%, una especificidad del 85%, un valor predictivo positivo del 68% y un valor predictivo negativo del 65%.
La medición secuencial de la PCT en la identificación de las infecciones asociadas a la atención de la salud es, sin duda, atractiva y existe alguna evidencia de que la PCT medida 2-3 veces por semana y en el día que se sospecha la infección por primera vez podría ser suficiente y clínicamente útil. Utilizada de esta manera, también puede reducir la prescripción de antibióticos innecesarios en los pacientes que se deterioran por razones no infecciosas, pero también suma costos a la internación en UTI. La rentabilidad de este enfoque necesita ser evaluada, comparándola también con las estrategias que tienen como objetivo prevenir en primer lugar las infecciones nosocomiales. Los resultados del Procalcitonine and Survival Study (PASS), un ensayo aleatorizado de una estrategia de tratamiento guiado por la PCT en 1.200 pacientes en estado crítico pueden proporcionar importantes puntos de vista y por lo tanto se espera con entusiasmo su finalización.
Procalcitonina como biomarcador pronóstico
Se ha observado que los niveles séricos de PCT aumentan con la gravedad de la sepsis y la disfunción orgánica. El trabajo de Giamarellos-Bourboulis et al. ha despertado interés en el uso de PCT como indicador pronóstico en los pacientes en estado crítico y fue seguido por una serie de estudios. Uno de los más importantes fue realizado por Jensen et al. quienes observaron prospectivamente los resultados de la medición diaria de la PTC en 472 de UTI y los correlacionaron con la mortalidad por todas las causas a los 90 días del período de estudio. Encontraron que tanto el nivel máximo de PCT como el aumento de la PCT >1.0 ng/mL después de la primera lectura fueron predictores independientes de la mortalidad a los 90 días. El riesgo relativo de mortalidad aumentó por cada día que el valor de la PCT siguió creciendo después de la primera lectura >1,0 ng/mL.
En contraste, los niveles de PCR y del recuento de leucocitos no fueron factores predictivos de mortalidad. En un pequeño estudio de Pettila et al. (N = 61) hubo una diferencia significativa de los valores de PCT entre los sobrevivientes y los no sobrevivientes en los días 1 y 2 después de la admisión en UTI. Sin embargo, hubo diferencias con significación estadística similar de los niveles de IL-6 y los puntajes del Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II y SOFA; solo el APACHE II y el sexo masculino fueron encontrados predictores independientes de mortalidad en el análisis multivariado. En el estudio de Ruiz-Álvarez et al. (n = 103) mencionado anteriormente, la PCT no predijo la mortalidad, aunque sí lo hicieron la PCR, SOFA, la edad y el sexo. La evidencia para el uso de la PCT para predecir la mortalidad en los pacientes después de la cirugía es más complicada de interpretar, entre otras razones porque los estudios han usado muy diferentes puntos de corte. Schneider et al. encontraron un óptimo punto de corte de 1,44 ng/mL en su estudio de 220 pacientes seleccionados después de la cirugía que requirieron cuidados intensivos postoperatorios. Usando este punto de corte para la PCT sérica medida el día después de la cirugía, el área bajo la curva de mortalidad y morbilidad combinadas fue de 0,75 y para el APACHE II fue de 0,69. Por el contrario en un estudio de pacientes con bypass coronario, Fritz et al. encontraron un punto de corte para la predicción de la mortalidad a los 2,5 ng/mL, mientras que Rau et al. encontraron un punto de corte de 16 ng/mL en los pacientes que habían sido sometidos a la cirugía de la peritonitis. El requisito de utilizar diferentes puntos de corte para los subgrupos de pacientes quirúrgicos sin duda complica la toma de decisiones clínicas y reduce la utilidad clínica de la PCT para la evaluación del pronóstico en cuidados intensivos.
Por lo tanto, sobre esta base, la PCT no añade nada a lo ya establecido por los métodos clínicos de valoración pronóstica en UTI. APACHE II y SOFA han sido validados para la estratificación del riesgo de mortalidad, pero son clínicamente difíciles de manejar y tienden a usarse más para las auditorías y la investigación que para la toma de decisiones clínicas. Por consiguiente, sería útil una prueba bioquímica rápida que proporcione información pronóstica similar, por ejemplo, para ayudar a discutir el pronóstico con los familiares y decidir con respecto a las primeras intervenciones. Parece dudoso que dicha prueba, a menos que sea altamente pronóstica, tenga influencia en la toma de decisiones clínicas finales, aunque, como sugirieron Giamarellos-Bourboulis et al., un aumento del nivel del PCT podría ser utilizado como un indicador de que un proceso infeccioso no está bajo control y que se requeriría otro método de control mejor. El peligro de esto es que cualquier intervención motivada por un aumento de la PCT (por ej., la cirugía de desbridamiento en un paciente fisiológicamente inestable) podría dar lugar a peores resultados clínicos que los que podían haber ocurrido sin la intervención. Aunque atractivo, antes de ser ampliamente adoptado en la práctica clínica de cuidados intensivos, este enfoque requiere una validación adicional.
El papel de la PCT en la administración de antibióticos
El papel de la PCT como una herramienta de administración de los antimicrobianos es extremadamente atractivo en el actual clima de la creciente resistencia antibiótica de los microbios. La teoría es que con las mediciones diarias o seriadas de la PCT, los antibióticos pueden ser suspendidos una vez que los niveles de la misma caen por debajo de un cierto punto de corte o se reducen a un cierto porcentaje de su valor inicial. El uso de la PCT en la prevención de la iniciación del tratamiento antibiótico y en la reducción de la duración del curso de antibióticos ha sido muy estudiado fuera de la atención en UTI. Varios estudios controlados aleatorizados grandes, de alta calidad, han demostrado una disminución significativa del uso de antibióticos sin ningún aumento aparente del daño en las infecciones de las vías respiratorias inferiores, ni exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y neumonía adquirida en la comunidad.
En un estudio pequeño de Nobre et al., que utilizó el mismo principio pero en pacientes críticamente enfermos se comprobó una reducción significativa en la duración de los antibióticos en los pacientes que fueron tratados estrictamente bajo la guía de la PCT (6 días promedio vs. 12,5 días promedio) pero no hubo diferencias significativas en el análisis de la intención de tratar. Tampoco hubo diferencias en la mortalidad o la recurrencia de la infección en los dos grupos comparativos, pero en la cohorte controlada con PCT se acortaron los días de internación en UTI. En otros estudios con pacientes operados o NAVM también aumentó el número de días libres de antibióticos. Uno de los trabajos mostró una reducción global de la exposición a los antibióticos del 27%.
El estudio PRORATA es el ensayo aleatorizado más grande de PCT hasta la fecha y por lo tanto digno de una discusión más detallada. El estudio se realizó en 8 UTI francesas, fue abierto y comparó los resultados del tratamiento guiado por PCT (307 pacientes) con los del tratamiento habitual (314 pacientes) en pacientes predominantemente no quirúrgicos (10% fueron quirúrgicos) con sospecha de sepsis bacteriana al ingresar a UTI o al hospital. A su ingreso, una elevada y similar proporción de pacientes de ambos grupos recibieron antibióticos, pero, en general, los pacientes controlados con PCT estuvieron significativamente más días sin exposición a los antibióticos que los pacientes control (14,3 ± 9,1 días vs. 11,6 días ± 8,2) y significativamente menos días bajo tratamiento antibiótico (10,3 7,7 días vs. 13.3 ± 7,6). No hubo diferencias en la proporción de pacientes con desarrollo nuevo de bacterias resistentes a múltiples fármacos; no se hizo el análisis de costo-efectividad.
Por el contrario, en un pequeño estudio de observación (n = 75), Venkatesh et al. encontraron que en pacientes críticamente enfermos con sepsis con cultivos positivos, el nivel medio de la PCT se mantuvo elevado durante el curso de los antibióticos, solo para caer a <1,0 ng/mL en el día 10 y a <0,5 ng/mL en el día 14. La media de los niveles de PCT en el grupo de pacientes con cultivos negativo fue inferior y cayó a <1,0 ng/ml en el día 7 y a <0,5 ng/ml en el día 10. Sobre la base de estos resultados, los autores concluyeron que "debido a la superposición significativa en los niveles de PCT no fue posible definir un punto de corte para la PCT en virtud del cual fuera seguro suspender los antibióticos. Ellos sugirieron una serie de posibles razones de sus resultados, entre ellos que la PCT podría haber aumentado en presencia de una disfunción de órganos, independientemente de su etiología, y que la mejoría de los niveles de la PCT puede reflejar la mejoría en la respuesta inflamatoria subyacente y no la erradicación de la infección.
Sin embargo, la pregunta clave no es si la PCT se puede utilizar en forma segura para guiar a la duración del antibióticola respuesta parece ser "sí", teniendo en cuenta los estudios dentro y fuera del ambiente de cuidados críticossino, si su uso es absolutamente necesario. En la mayoría de los estudios que demostraron una reducción significativa en la duración del curso de antibióticos, éstos fueron administrados durante los 10-14 días habituales. Sin embargo, los resultados igualmente satisfactorios obtenidos en otros estudios con tratamientos antibióticos de la NAVM de 8 y 15 días sin diferencias de la mortalidad o la duración de los cuidados intensivos, llevaron a que en el Reino Unido actualmente se utilicen cursos de 5-7 días. En el hospital donde desarrollan su tarea los autores, en los últimos 5 años se ha reducido considerablemente el número mensual de bacteriemias por SARM mientras que la diarrea asociada a C. difficile se está acercando a cero.
En muchos hospitales de agudos del Reino Unido se ha tenido un éxito similar. Por lo tanto, mientras que el uso de la PCT ha tenido un impacto significativo en los ensayos clínicos, su impacto en la práctica diaria es probable que dependa de la duración basal del curso de antibióticos para el “tratamiento habitual". Se sabe que esto varía considerablemente de país a país y entre los hospitales de cada país. En las UTI que normalmente utilizan cursos de antibióticos de 10-14 días o más para infecciones como la NAVM, la PCT bien puede ser una estrategia muy rentable para brindar a los médicos la confianza necesaria para suspender antes los antibióticos. Desafortunadamente, el estudio Procalcitonin Level to Discontinue Antibiotics on ICU Patients with no Obvious Site of Infection se dio por terminado debido al lento reclutamiento de pacientes. Una pregunta clave para la investigación futura es: ¿cómo se puede acortar con seguridad la duración "estándar" del curso de antibióticos en los pacientes críticos y cuál es el papel de la PCT en el logro de esto?
Estudios de otros posibles biomarcadores diagnósticos y pronóstico de la sepsis en cuidados intensivos
La eosinopenia es un biomarcador potencial atractivo en la sepsis, y como el recuento de eosinófilos es medido en serie en la práctica clínica su costo adicional sería mínimo. Diversos estudios realizados en diferentes países han dado resultados prometedores para el valor de evaluación de la eosinopenia, la PCR y la PCT. Los cambios en los biomarcadores de la coagulación también han sido utilizados en la sepsis grave, encontrando un notable potencial clínico en el análisis por onda del tiempo de tromboplastina parcial activada; en un estudio de 331 pacientes, una forma de onda bifásica tuvo una especificidad entre 92% y 98% para el diagnóstico de sepsis, en función del valor del umbral utilizado, aunque la sensibilidad fue menor (22-55%) para el diagnóstico de sepsis al ingreso y entre el 48% y el 74% para el diagnóstico durante la internación. Chopin et al., estudiaron 187 pacientes y comprobaron que una forma de onda bifásica es más útil que la PCR o la PCT en la sepsis grave y permite distinguir el shock séptico, siendo significativamente mayor durante los días 1-3 en los pacientes que murieron por sepsis en comparación con quienes no murieron o aquellos que murieron por causas no sépticas, con una especificidad (91%) y valor predictivo negativo (98%) más elevados para la mortalidad relacionada con la sepsis en el día 3. Zakariah et al.47 posteriormente demostraron que la combinación de una forma de onda bifásica con la PCT mejoró la sensibilidad (96%) para el diagnóstico de sepsis en UTI.
En un estudio de 99 pacientes con shock séptico, Guignant y col. recientemente demostraron que la pro-ADM y la pro-vasopresina (copeptina), cuando se miden en la primera semana después del inicio del shock, tuvieron una elevación significativa en los pacientes que murieron y se asociaron significativamente a la mortalidad en el análisis multivariado. La capacidad predictiva mejoró cuando se combinaron ambos biomarcadores. Cuando 2 o más de estos biomarcadores están presentes, la precisión diagnóstica y pronóstica de la evaluación de la sepsis es mayor. Del mismo modo, Scheutz et al. demostraron que la relación la ADM y el precursor de la endotelina-1 tuvo mayor precisión pronóstica que la PCR y fue comparable al puntaje APACHE II. La pro-ADM, medida al ingreso, también permitió predecir de manera significativa la mortalidad en un estudio de enfermos críticos en China. En el mismo estudio, la pro-ANP también predijo significativamente la mortalidad, y ambos biomarcadores lo hicieron en forma similar cuando se compararon con el puntaje APACHE II y la PCT. También se halló que el pro-ANP predijo la mortalidad, cuando fue medido en los días 0 y 4 en pacientes con NAVM (n = 71). El pro-ANP fue el único predictor independiente de resultados en un modelo multivariado que incluyó la edad, el sexo, el puntaje APACHE II y la creatinina sérica.
El nivel del péptido natriurético cerebral en plasma, medido en el día 2, también mostró un valor potencialmente pronóstico en el shock séptico. Hoffmann et al. investigaron el papel de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y su inhibidor, el inhibidor tisular de la MMP (TIMP), en un estudio de 37 pacientes con sepsis grave y 37 controles sanos. MMP-9, TIMP-1, TIMP-2 e IL-6 fueron significativamente mayores en los pacientes graves; TIMP-1 también resultó ser significativamente mayor en los que murieron en comparación con los sobrevivientes. Harbarth et al. previamente compararon el valor diagnóstico del nivel de IL-6, IL-8 y PCT, medidas dentro de las 12 h del ingreso en 78 pacientes con SIRS. Aunque, IL-6 e IL-8 predijeron de manera significativa la sepsis, solo la PCT mostró un valor adicional significativo para el diagnóstico cuando se combina con los marcadores tradicionales de sepsis. Wu et al. también investigaron la IL-6, junto con IFN-, IL-10, IL-12 y el factor de de crecimiento transformador plasmático ß1 (TGF-ß1) en 63 pacientes ingresados en UTI por neumonía de la comunidad grave. IL-6, IL-10, TGF-ß1 y APACHE II predijeron significativamente la mortalidad, pero TGF-ß1 fue el único predictor independiente de mortalidad en el análisis multivariado. La resistina también ha demostrado estar significativamente elevada en los pacientes con sepsis grave y shock séptico durante las 2 primeras semanas después de la admisión (n = 95) en comparación con los controles sanos. La resistina se correlaciona bien con los puntajes APACHE II y SOFÁ. Sin embargo, en un estudio reciente de 170 pacientes, Koch et al. confirmaron algunos de estos hallazgos, pero consideraron que la resistina, medida al ingreso, solo predice la mortalidad en los enfermos críticos sin sepsis.
Estos estudios, si bien no representan una revisión exhaustiva de los biomarcadores no-PCT en la sepsis, demuestran la variedad de biomarcadores potencialmente útiles en la clínica que están siendo investigados en la actualidad. Como ya se ha demostrado en cierta medida en pocos estudios, de ser altamente predictivos de sepsis y/o resultados clínicos, probablemente se requiera un panel combinado de biomarcadores, con o sin marcadores tradicionales de sepsis. El desafío será identificar mejor la relación costo-eficacia de los marcadores y la forma de incorporar un panel en la práctica clínica diaria.
Conclusiones
Para el diagnóstico y pronóstico de la sepsis en los pacientes en estado crítico, la PCT es mejor que la PCR y otros marcadores tradicionales, pero, según la evidencia actual, carece de la precisión necesaria para ser utilizada sin el juicio clínico, el cual debe conservar un papel fundamental en la toma de decisiones clínicas. Esto es particularmente importante en los pacientes que se presentan en las primeras etapas de la enfermedad o con una infección focal en lugar de una infección sistémica y en los pacientes quirúrgicos en los cuales se han identificado diferentes puntos de corte diagnóstico. La PCT puede ser mejor empleada para descartar la sepsis sistémica en el entorno de cuidados intensivos que para confirmarla, en particular si se utilizan mediciones repetidas.
Hay evidencia más contundente sobre su uso como herramienta para reducir la duración del curso de antibióticos y es quizás en este papel que va a resultar más útil. Sin embargo, la relación costo-efectividad de la PCT como una herramienta de administración de antibiótico es probable que dependa de la duración del curso de los antibióticos basal y su, hasta ahora desconocido, impacto sobre la resistencia a los antibióticos. Las UTI con intención de utilizar la PCT deben considerar estos temas antes de su implementación. En el futuro, para mejorar la exactitud del diagnóstico y el pronóstico de la sepsis, el uso de un panel combinado de biomarcadores y marcadores tradicionales de sepsis que reflejen las diferentes respuestas del organismo del ser humano a las infecciones, es una propuesta atractiva y digna de mayor investigación.
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