"Clostridium Difficile"

¡Mas dificil que nunca! Una revisión sobre los cambios epidemiológicos de la infección por C. difficile, el análisis de la gravedad y respuesta terapéutica.

Dres. Ciarán P. Kelly, Thomas LaMont

N Engl J Med 2008;359:1932-40.

La denominación de C. Difficile nació de la dificultad para aislar y cultivar esta bacteria anaeróbica citotóxica. En la actualidad, presenta el problema de su crecimiento y diseminación como una causa frecuente de colitis infecciosa, sobre todo complicando la antibioticoterapia en ancianos hospitalizados.

Incidencia y gravedad

En la década de 1990, en Estados Unidos, la incidencia de infección por C. difficile era de 30-40 casos/100.000 habitantes. En 2001, este número llegó a casi 50, y ya en 2005, la incidencia había triplicado las cifras de 1996 (31/100.000 vs. 80/100.000 habitantes). El mayor problema es el aumento de las infecciones graves o fatales. En Inglaterra subió de 499 muertes en 1999 a 1.998 en 2005 y 3.393 en 2006. Además de la mayor prevalencia de la infección endémica, también hubo brotes en muchos hospitales de diferentes países. La epidemia de 2003 en Québec, Canadá, cuadruplicó los casos del período de estabilidad epidemiológica 1991-2003 (22,2-25,2/100.000 habitantes a 92,2/100.000 habitantes). Las características particulares de este brote fueron que todos los hospitales generales de agudos de la región fueron afectados simultáneamente y la mayor gravedad y mortalidad provocadas por la infección.

Emergencia de una cepa virulenta A

Entre 2000 y 2003 también hubo en Estados Unidos un brote en seis estados por una cepa ya conocida en la década de 1980, identificada como NAP-1/027, de gran virulencia.

En los brotes se han identificado 3 factores bacterianos:

• La mayor producción de toxinas A y B.
• La resistencia a la fluoroquinolona.
• La producción de toxinas binarias.

Las toxinas A y B son los determinantes de la mayor virulencia ya que las cepas que no tienen toxinas no son patógenas. Las toxinas A y B son transcritas de un locus patogénico que comprende 5 genes, 3 genes que codifican las toxinas y 3 genes reguladores. Uno de los genes codifica alternativamente la trascripción de las toxinas mientras que otros la inhibe durante la fase inicial de crecimiento exponencial del ciclo vital bacteriano (tcdC). En un brote reciente se comprobó que las mutaciones sufridas por estos genes aumentaron 10 veces la producción de toxinas que afectan el tejido colónico y producen la inflamación. Estas toxinas se unen a la superficie de las células epiteliales del intestino, donde son internalizadas y catalizan la glucosilación de las proteínas rho citoplasmáticas, provocando la muerte celular. 

Todos los aislados de NAP-1/027 de las décadas de 1980 y 1990, igual que en los brotes recientes, tienen mutaciones de tcdC. Por otra parte, en recientes aislados se nota una elevada resistencia a la gatifloxacina y la moxifloxacina, lo que no sucede en las cepas históricas NAP-1. Las cepas resistentes pueden tener una ventaja competitiva en el ambiente hospitalario donde el uso de la fluoroquinolona es muy común. Esta teoría está sustentada por los hallazgos en el brote de Québec, durante el cual el riesgo relativo por el uso de fluoroquinolona en pacientes con infección por C. difficile, comparado con los controles, fue 3,9, muy similar al riesgo relativo dado por el uso de cefalosporina, una clase de antibiótico que predispone a la infección por dicha bacteria. Esto indicaría que la limitación del uso de fluoroquinolona puede ayudar a controlar los brotes causados por NAP-1/027.

La toxina binaria producida por C. difficile tiene actividad enterotóxica in vitro pero no se ha probado que tenga un papel patogénico en la infección causada. La cepa que produce toxina binaria pero no toxinas A y B no es patógena. El hecho que las cepas epidémicas de NAP-1/027 produzcan toxinas binarias ha hecho renacer la especulación de que esta toxina puede actuar sinérgicamente con las toxinas A y B, causando colitis grave.

Epidemiología expandida

La infección por C. difficile afecta principalmente a los ancianos y pacientes debilitados internados en hospitales o instituciones de larga estancia. Sin embargo, recientemente se ha alertado sobre su aparición en la población no considerada de riesgo, como las personas jóvenes o sujetos sanos que no han estado expuestos al ambiente hospitalario o sanitario ni han recibido tratamiento antibiótico. Se da gran importancia a la transmisión persona a persona. Se han descrito casos de mujeres jóvenes en el período perinatal con infección grave porC. difficile que requirieron colectomía y luego murieron, en situaciones devastadoras e inesperadas. Un alto grado de sospecha de infección fulminante por C. difficile en grupos atípicos facilita el diagnóstico y el tratamiento precoces.

Metronidazol versus vancomicina

Desde la década de 1970, cuando se describió por primera vez la infección por C. difficile, se contó con el tratamiento efectivo con metronidazol o vancomicinaoral, los que siguen siendo útiles en la actualidad. Un estudio del año 2000 confirmó que ambos medicamentos tenían la misma tasa de fracaso (2,5-3,5%) pero a partir de ese año la tasa del metronidazol llegó al 18,2% (26% en el brote de Québec). Esto ha generado un debate acerca de la superioridad de lavancomicina sobre el metronidazol para el tratamiento de esta infección y ya diversas sociedades médicas la prefieren como agente de primera línea para pacientes con infección grave, ya que un pequeño aumento de la eficacia puede ser de suma importancia cuando la enfermedad fulminante. En cambio, en las infecciones leves, ambos agentes muestran tasas similares de respuesta (vancomicina, 98% y metronidazol, 90%).

Otros estudios abogan por el metronidazol como agente de primera línea para las infecciones leves debido a la proliferación de cepas nosocomiales resistentes a la vancomicina. Sobre la base de estudios prospectivos y controlados, en la actualidad, como agente de primera línea se recomienda la vancomicina para pacientes con infección grave debido a que produce una resolución más rápida de los síntomas con un riesgo más bajo de fracaso terapéutico.

Los marcadores de infección grave por C. difficile son:

• Colitis seudomembranosa
• Marcada leucocitosis periférica
• Insuficiencia renal aguda
• Hipotensión.

A pesar de su probada superioridad, la vancomicina oral puede no ser útil en pacientes con infección grave o fulminante debido a la coexistencia de íleo o megacolon tóxico. En estos casos se administra metronidazol intravenoso (en dosis de 500 mg, 4 veces por día), y si es posible, asociado con vancomicina por sonda nasogástrica o enema (500 mg, 4 veces por día). Se ha informado la inmunoterapia pasiva con Ig intravenosa (400 mg/kg) pero su eficacia no está probada. En ciertos casos se requiere la colectomía subtotal.

Infección recurrente

Una característica de esta infección es la recurrencia después de un tratamiento completo y con buenos resultados. Las tasas de recurrencia para el metronidazol o la vancomicina son similares (20,2% y 18, 4%, respectivamente). Esta recurrencia suele ocurrir dentro de las 4 semanas después de terminado el tratamiento, ya que ambos medicamentos alteran la resistencia a la colonización. No hay informes sobre resistencia antimicrobiana a la vancomicina en pacientes con infección por C. difficile y la resistencia al metronidazol es rara. La recurrencia puede ser el resultado de una reinfección por cepas diferentes de la bacteria o la persistencia de la cepa responsables del episodio inicial.

Importancia de la inmunidad del huésped

Los pacientes que ya han tenido una recurrencia tienen mayor riesgo de recurrencia, alcanzando el 20% luego del episodio inicial, el 40% luego de una sola recurrencia y el 60% luego de 2 o más episodios. Este comportamiento puede estar relacionado con la selección de pacientes sin inmunidad protectora contra C. difficile, lo que los hace más vulnerables a los ataques repetidos. La infección se desarrolla solo en la mitad de los pacientes hospitalizados colonizados con C. difficile toxigénico como complicación de la terapia antimicrobiana, mientras que los pacientes restantes son portadores asintomáticos. Luego de la colonización, estos portadores manifiestan un aumento precoz de los anticuerpos IgG séricos contra la toxina A, mientras que los pacientes con infección no aumentan los niveles de anticuerpos. Durante el episodio inicial de infección, algunos pacientes manifiestan una respuesta inmunológica primaria con un aumento inicial de la antitoxina A IgM, seguido de un aumento de la antitoxina IgG.

Manejo de la recurrencia

Consideraciones generales

1) El objetivo final del tratamiento es discontinuar los antibióticos y permitir que la microflora normal del intestino se restaure. Los estudios realizados en pacientes con colitis asociada a los antibióticos, cuando todavía no se conocía a C. difficilecomo agente causante, informaban la recuperación de la mayoría de los pacientes luego de suspender la clindamicina.

2) No todos los pacientes con diarrea recurrente que aparece al suspender el metronidazol o la vancomicina tienen infección por C. difficile.

3) El hecho de hallar toxinas en un análisis en pacientes asintomáticos no equivale a iniciar el tratamiento inmediatamente. No se recomiendan los análisis de heces repetidos luego del tratamiento, excepto en pacientes con diarrea moderada a grave.

4) En los pacientes con diarrea persistente luego de varias semanas de tratamiento con metronidazol o vancomicina hay que buscar otra causa, ya que es raro que C. difficile ofrezca resistencia a alguno de esos agentes.

Antibióticos o probióticos

Dado que clínicamente la resistencia bacteriana no es un problema, la primera recurrencia puede ser tratada con el mismo agente usado para tratar el episodio inicial. No existe un tratamiento probado o estándar para las recurrencias múltiples. Sin embargo, en un estudio se comprobó que los regímenes que incorporaron la administración escalonada o pulsada de vancomicina consiguieron menor número de recurrencias.

Los prebióticos, como los lactobacilos y Saccharomyces boulardii han mostrado eficacia en la reducción de la incidencia de la diarrea simple asociada a antibióticos, pero su eficacia en la prevención de la infección por C. difficile no es constante. Los prebióticos no son efectivos en monoterapia para la infección activa. Para tratar las infecciones recurrentes se utiliza la combinación antibiótica.

Recientemente se ha utilizado la rifaximina (400-800 mg/día, dividido en 2 o 3 dosis) durante 14 días en pacientes con infección recurrente, luego de haber controlado la infección activa con vancomicina.

Inmunoterapia

La susceptibilidad a C. difficile está relacionada con la incapacidad de una respuesta inmunológica protectora, por lo que en pacientes con recurrencias múltiples se ha utilizado la inmunización pasiva o activa contra sus toxinas. Más de la mitad de todos los adultos tiene anticuerpos circulando contra esas toxinas. Una mezcla de Ig puede neutralizar las toxinas A y B.

Para tratar las infecciones recurrentes se ha utilizado la Ig intravenosa con resultados favorables pero no hay estudios aleatorizados y controlados que lo avalen. Los resultados para el tratamiento con Ig intravenosa en pacientes con infección grave, refractaria, que no han respondido al tratamiento estándar y en quienes se ha considerado la colectomía, son menos constantes. Se ha probado una vacuna con toxoides A y B inactivados que ha sido bien tolerada por voluntarios sanos.

Bacterioterapia

Se han descrito algunos tratamientos alternativos para restaurar la resistencia a la colonización. A partir de resultados en animales se ha desarrollado un filtrado de heces humanas, usualmente obtenido de un miembro de la familia, para ser administrado por sonda nasogástrica o colonoscopia. Sin embargo, el trasplante fecal no tiene estudios controlados que lo avalen y no es muy aceptado por razones prácticas y estéticas.

Antibióticos nuevos

Aunque la vancomicina sigue siendo el único tratamiento para la infección por C. difficile  aprobado por la FDA, los investigadores están evaluando diversos agentes antimicrobianos ya aprobados en Estados Unidos, como la nitazoxanida y la rifaximina, y otros que todavía no han obtenido la licencia para esta indicación, como la ramoplanina y la difimicina.

El tolevamer es un polímero inerte de alto peso molecular que se une a las toxinas A y B, que todavía está en la fase 2 de los trabajos clínicos. Pero en estudios de fase 3, su eficacia ha sido inferior a la de la vancomicina y el metronidazol. No posee una actividad antimicrobiana directa, una característica que puede facilitar la restauración de la resistencia a la colonización. Coincidiendo con esta teoría, la infección recurrente fue mucho menor en sujetos que respondieron al tolevamer (3%), comparado con la vancomicina y el metronidazol (23 y 27%, respectivamente).

Estos hallazgos ponen de relieve las limitaciones intrínsecas de la diarrea asociada con los antibióticos con los antibióticos adicionales y alienta la búsqueda de alternativas no antibióticas efectivas, tanto para el tratamiento como para la profilaxis. 

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Deteccion clínica de eventos adversos severos post-inmunización 

Seguridad: El presente artículo destaca la necesidad de que todo el personal de salud se comprometa en el correcto seguimiento, diagnóstico y reporte de eventos adversos post-inmunización.

Dres. S. Elizabeth Williams, Kathryn M. Edwards, Roger P. Baxter, Philip S. LaRussa, Neal A. Halsey, Cornelia L. Dekker y col
J Pediatr. 2013 Feb 26. pii: S0022-3476(13)00062-0

Desarrollo

Muchos eventos ocurridos después de la vacunación se atribuyeron a las vacunas, cuando en realidad la asociación era a menudo debida al azar. Sin embargo, como en cualquier intervención médica, hay veces en que los eventos adversos son debido a las inmunizaciones. Es un desafío para el pediatra y un foco importante para la ciencia de seguridad en vacunas distinguir los eventos que están causalmente relacionados con las vacunas, de los eventos coincidentes. Considere un niño que presenta una meningitis aséptica después de la vacunación. Debido a la relación temporal, uno puede sospechar que las vacunas son la causa, y sin embargo el aislamiento posterior de enterovirus en líquido cefalorraquídeo implica una infección por el mismo. El término evento adverso post inmunización (EAPI) se define como cualquier evento adverso que se produce después de la inmunización, independientemente de la asociación causal. EAPI es la forma preferida de describir estos eventos clínicos porque el término está libre de implicaciones sobre la relación causal y favorece una apertura mental sobre el papel de las vacunas. Los EAPIs son una parte común de la práctica clínica de rutina. La red de Evaluación de Seguridad de la Inmunización Clínica (ESIC) revisó muchos casos individuales de EAPIs y encontró que cuando se completa una investigación exhaustiva de las etiologías alternativas de los EAPIs, a menudo se identifican otras causas para el evento. Sin embargo, raramente se realizan estas evaluaciones integrales. Los autores describen un enfoque gradual para la completa evaluación de los EAPIs graves por los profesionales de la salud. El objetivo principal es poner de relieve el importante papel de los profesionales de la salud en este esfuerzo por evaluar activamente las causas más probables de eventos graves que se producen después de la inmunización.

Enfoque general para la evaluación de EAPIs severos

Paso 1: Establecer un diagnóstico claro 

Muchos EAPIs se pueden clasificar utilizando la Colaboración Brighton, una red mundial independiente de científicos que desarrollaron definiciones específicas de casos para EAPIs seleccionados asignando niveles de certeza diagnóstica. Las definiciones de caso de la Colaboración Brighton son particularmente útiles para comparar los EAPIs entre individuos, regiones y países, y los autores alentaron a los participantes a utilizar las definiciones de Brighton para EAPIs cuando fuera posible. La aplicación de la definición de caso de Brighton para el síndrome de Guillain-Barré fue utilizado por los investigadores de ESIC para clasificar los casos de polineuropatía desmielinizante reportados al Sistema de Reporte de Eventos Adversos de Vacunas (SREAV) luego de recibir la vacuna monovalente de influenza H1N1 de 2009.

Paso 2: Considerar si el momento del EAPI concuerda con el conocimiento previo y con los mecanismos biológicos conocidos

Si se conocen los "intervalos de riesgo" para los EAPIs, es importante aplicar estos intervalos en la evaluación de los mismos. Por ejemplo, si un niño tiene una convulsión febril 3 días después de la aplicación de la vacuna de sarampión, paperas y rubéola (SPR), un padre podría considerar que la inmunización es la causa de la convulsión. Sin embargo, el pico de replicación del virus de la vacuna se produce 1-2 semanas después de la vacunación, y el período de riesgo elevado de fiebre y convulsiones febriles después de la vacuna triple viral suele ser de 7-10 días (rango 5-12 días) después de la inmunización. Por lo tanto, es improbable que una convulsión febril que ocurra 3 días después de la inmunización sea causada por una vacuna SPR.

Sin embargo, para muchos EAPIs graves, el período de riesgo aumentado después de la vacunación no es claro. En estos casos, los autores recomendaron al personal de salud que documente cuidadosamente el curso temporal del EAPI en relación con la vacunación. La historia natural de este evento adverso también debe ser reportada al SREAV para que esta información pueda ser recopilada y conduzca a una mejor comprensión del intervalo de riesgo de eventos similares en el futuro. La relación temporal es también útil para los investigadores de la red ESIC si el evento se evalúa en este formato.

Paso 3: Llevar a cabo una evaluación completa de todas las posibles causas no vaccinales de EAPI y buscar evidencia de que la vacuna podría estar causalmente relacionada con el evento

Este paso es crítico en la determinación de la relación del EAPI con la inmunización y necesita ser completado en el momento del EAPI por el pediatra o profesional de la salud. Las evaluaciones etiológicas completas a menudo no se realizan por una variedad de razones, incluyendo: (1) la percepción de que la definición de la causa no afecta el manejo del paciente; (2) dichas evaluaciones se asocian con costos excesivos; (3) el personal de salud cree que la vacuna era la causa probable; o (4) el personal de salud no sabía cómo llevar a cabo dicha evaluación. ESIC revisó los eventos adversos neurológicos graves reportados al SREAV después de la vacuna de influenza pandémica H1N1 y se encontró que cuando se llevaron a cabo las investigaciones etiológicas, se identificaron a menudo causas alternativas (más probables) del EAPI (por ejemplo, la ocurrencia de infección por Campylobacter, Micoplasma, o citomegalovirus antes del síndrome de Guillain-Barré). Aunque se identifique un agente infeccioso en el momento del evento no puede descartarse completamente cualquier posibilidad de que la vacuna esté relacionada con el evento, y este hallazgo disminuye la probabilidad de una asociación causal con la vacuna.

Es muy importante descubrir otras causas posibles y probables de EAPIs graves por 2 razones: (1) la investigación asegura que el personal de salud y los pacientes tengan información clínica completa que les permita tomar decisiones informadas con respecto al manejo actual y las futuras inmunizaciones; y (2) estas evaluaciones mejorarán el conocimiento colectivo del verdadero riesgo de un evento después de la recepción de vacunas específicas, ayudando así a aclarar si estos EAPIs son probablemente "causales" o "coincidentes."

Paso 4: El personal de salud debe reportar cualquier EAPI clínicamente significativo o inesperado al SREAV

Varios eventos deben reportarse  por ley. SREAV es el sistema de notificación espontánea de EAPIs en los Estados Unidos. Aunque el SREAV tiene limitaciones inherentes a cualquier sistema de vigilancia pasiva, los reportes al SREAV generaron hipótesis que pueden ser probadas utilizando las bases de datos basadas en la población, tales como la base de datos de Seguridad de Vacunas. Por ejemplo, en 1998, un grupo de reportes del SREAV notificando invaginación intestinal en lactantes después de la recepción de la vacuna tetravalente del rotavirus condujo a más estudios, lo que resultó en que la compañía farmacéutica eliminara la vacuna del mercado.

Paso 5: Evaluar la asociación causal del EAPI con la(s) vacuna(s) usando toda la información clínica recolectada como se explicó anteriormente

Incluso con la información clínica completa, si el personal de salud está preocupado por que el EAPI tenga una relación causal con la vacunación, la evaluación puede ser difícil y puede requerir la consulta con subespecialistas o expertos en seguridad de vacunas, como la red ESIC. Uno de los propósitos primarios de ESIC es revisar los EAPIs clínicamente complejos. Los investigadores de ESIC revisan todos los datos relacionados al EAPI, discuten el caso con expertos de subespecialidades e idealmente el personal de salud que lo solicita, y responde preguntas específicas, típicamente relacionadas con la causalidad y futuras inmunizaciones. El personal de salud puede dirigirse a la red a través del sitio web de la ESIC (http://www.cdc.gov/vaccinesafety/Activities/CISA.html). ESIC también desarrolló una herramienta de evaluación de la causalidad para ser usada por el personal de salud que guía a los proveedores a través de un algoritmo para determinar la causalidad. Dado que la información respecto al diagnóstico, la oportunidad y la evaluación de otras causas conocidas es intrínseca al algoritmo, es necesario completar los pasos 1 a 3 para determinar causalidad usando esta herramienta.

Evaluaciones globales de los estudios de caso de EAPIs

Para ilustrar las complejidades relacionadas con las evaluaciones globales de los EAPIs, se discuten 2 ejemplos de casos clínicos de EAPIs.

Varicela

Un niño de 1 año de edad se presenta con una erupción vesicular después de la recepción de la vacuna contra la varicela. El primer paso es caracterizar exactamente las lesiones y la presentación clínica como consistente con varicela. El paso 2 consiste en examinar si las lesiones y síntomas ocurrieron durante un intervalo de riesgo plausible después de la vacunación. El intervalo de riesgo reportado para la erupción de la varicela después de la vacuna contra la varicela es de 5-42 días, y el período de incubación habitual después de la infección por varicela tipo salvaje es generalmente de 14-16 días. Para establecer la verdadera causa de la erupción (es decir, la vacuna frente a la varicela de tipo salvaje) con el mayor nivel de certeza (paso 3), el personal de salud debe: (1) obtener muestras biológicas para confirmar la presencia de varicela; y (2) utilizar métodos moleculares para determinar si es una cepa de tipo salvaje o de la vacuna. Una consulta con un especialista en enfermedades infecciosas probablemente facilitaría la logística de esta evaluación. La confirmación de causa (es decir, cepa de virus de varicela tipo salvaje o de la vacuna) da lugar a una clara evaluación de la causalidad (paso 5).

Si la erupción fuera diseminada y se asociara con la cepa de la vacuna, se requeriría investigación adicional, porque las infecciones diseminadas del tipo de la vacuna suelen aparecer en caso de inmunodeficiencia.

Encefalomielitis diseminada aguda

Considere la posibilidad de un niño de 5 años que presenta síntomas de alteración del estado mental y anormalidades motoras gruesas 3 semanas después de recibir las vacunas de rutina. La evaluación se inicia con el establecimiento del diagnóstico de encefalomielitis diseminada aguda (EDA) (etapa 1) con los correspondientes exámenes neurológicos y resonancia magnética. La colaboración Brighton desarrolló una definición de caso de EDA para ayudar a determinar el nivel de certeza del diagnóstico. El paso 2 requiere que el personal de salud considere cuidadosamente si los síntomas comenzaron con un intervalo de riesgo postvacunación basado en la evidencia. ESIC propuso recientemente un intervalo de riesgo de 2-48 días para EDA. El paso 3 es la evaluación integral del laboratorio de otras posibles causas para el evento o la evidencia de asociación con la vacuna. La identificación de agentes virales y bacterianos sospechosos requeriría la recolección de: (1) líquido cefalorraquídeo; (2) hisopado nasofaríngeo; (3) suero; y (4) muestras de heces. La EDA se puede manejar con inmunoglobulina intravenosa; por lo tanto, es importante obtener y guardar los sueros para su posterior comprobación antes de la administración de la inmunoglobulina porque este tratamiento altera el estado serológico del paciente. También sería apropiada una evaluación de los trastornos autoinmunes sistémicos. Esta evaluación exhaustiva permite la determinación más informada de la causalidad (paso 5). ESIC revisó 8 casos de EDA informados al SREAV después de recibir la vacuna contra la gripe H1N1 en 2009; de los cuales, 2 pacientes tenían infección concurrente con el virus parainfluenza.

Discusión

Para algunos EAPIs, existe evidencia que avala una relación causal con una o más vacunas basadas en la plausibilidad biológica, epidemiológica, mecanicista, o factores patológicos. Los ejemplos incluyen inflamación de las extremidades después de la vacuna acelular  contra la difteria, el tétanos y la tos ferina, reacciones locales importantes después de varias vacunas, abscesos estériles después de las vacunas que contienen aluminio, convulsiones febriles después de vacunas contra sarampión, y anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad inmediata después de las vacunas que contienen gelatina. Estas relaciones fueron revisadasextensamente en publicaciones anteriores y la red de ESIC tiene directrices elaboradas para evaluar y manejar reacciones de hipersensibilidad que se producen después de las inmunizaciones.

Los raros casos de EAPIs graves o potencialmente mortales son la mayor preocupación para los pacientes, el personal de salud y efectores de salud pública, y su evaluación plantea un desafío. Para la mayoría de los EAPIs graves, la evidencia es contradictoria o no concluyente en cuanto a si existe una relación causal entre el EAPI y ciertas vacunas específicas. El Instituto de Medicina revisó recientemente 158 EAPIs específicos asociados temporalmente con 1 de 8 vacunas según una metodología estricta de causalidad que evalúa evidencia mecanicista y epidemiológica. "La evidencia mecanicista" se consideró como la evidencia clínica o biológica de que una vacuna puede causar un evento específico, y la "evidencia epidemiológica" se evaluó según la precisión de los resultados y las limitaciones metodológicas de los estudios epidemiológicos revisados por pares. El comité encontró que no había pruebas suficientes para determinar si existe un nexo causal para la mayoría (135) de los EAPIs, concluyendo que actualmente  "la evidencia es insuficiente para aceptar o rechazar una relación causal". Las revisiones sistemáticas de los EAPIs por ESIC con evaluaciones integrales pueden proporcionar datos adicionales para ayudar en estas determinaciones causales cuando se reevalúen en el futuro. Con tanta incertidumbre con respecto a las asociaciones causales de EAPIs graves, el personal de salud puede jugar un papel esencial en la mejora del conocimiento en seguridad en vacunas al evaluar plenamente todos los casos probables en el momento en que estos eventos son diagnosticados. 

Debido a que las vacunas fueron tan eficaces en la gran reducción de enfermedades prevenibles por vacunación, los efectos adversos de las vacunas se convirtieron en  consecuencias más evidentes que las enfermedades que previenen las vacunas. Cuando los EAPIs no son completamente evaluados para la asociación causal, los pacientes afectados pueden creer que la vacuna es el único culpable potencial. Tales creencias sin fundamento en última instancia, pueden dar lugar a que el público desconfíe de las vacunas y se reduzca la administración de las mismas.

Debido a que los EAPIs graves ocurren con muy poca frecuencia, la colaboración internacional puede ser útil para evaluar el riesgo de un EAPI después de una vacuna en particular. Otros países tienen sistemas para abordar las cuestiones del proveedor relacionadas con la seguridad en vacunas, tales como Green Channel en Italia e InfoVac en Suiza. Las colaboraciones globales también pueden proporcionar un mayor tamaño de las muestras para evaluar mejor el riesgo a través de estudios epidemiológicos de EAPI.

Para EAPIs debidos potencialmente a cepas ya sea de tipo salvaje o vivas atenuadas de la vacuna, deberían utilizarse los avances en las técnicas moleculares que caracterizan correctamente agentes como cepa de tipo salvaje o de vacuna consultando con subespecialistas para mejorar las evaluaciones causales. Las técnicas científicas avanzadas también llevaron a nuevas explicaciones para los EAPIs. Un descubrimiento que fue un hito fue reportado por Berkovic y colaboradores, en 2006, en el cual los investigadores utilizaron análisis genéticos para identificar mutaciones de novo en el gen del canal de sodio SCN1A en pacientes con presunta encefalopatía inducida por vacunas. Al descubrir los mecanismos para este EAPI, que antes de este reciente descubrimiento se creía que tenía una relación causal con la vacuna, estos investigadores hicieron una contribución significativa a la comprensión científica de este evento raro. Los hallazgos fueron recientemente replicados en 5 casos adicionales de presunta encefalopatía inducida por la vacuna. Es posible que algunos individuos experimenten una mayor respuesta inmunogénica a la vacuna en comparación con la población general; la comprensión del fundamento genético para tales eventos, será probablemente un área importante en las investigaciones futuras. 

Muchos EAPIs tienen evidencia insuficiente, tanto mecánica como epidemiológica, para evaluar una relación causal con las vacunas, y hay una gran necesidad de investigación adicional en seguridad en vacunas diseñada para examinar más a fondo la hipótesis de asociaciones. Los EAPIs más graves son poco frecuentes y no están relacionados causalmente con la vacuna (s). Sin embargo, cuando ocurre un EAPI grave, es importante que los proveedores de atención médica realicen evaluaciones clínicas exhaustivas que incluyan diagnósticos precisos, examen de plausibilidad biológica, evaluación exhaustiva de todas las causas potenciales, e informes a los SREAVS. Las evaluaciones completas mejorarán la atención clínica, proporcionando información precisa del riesgo en las poblaciones afectadas y una mayor comprensión del riesgo de estos eventos raros, formando parte de un componente clave de vigilancia de la seguridad post-comercialización de vacunas.

Comentario: El presente artículo destaca la necesidad de que todo el personal de salud se comprometa en el correcto seguimiento, diagnóstico y reporte de eventos adversos post-inmunización. Se enfatiza la importancia de investigar la asociación causal para determinar diagnósticos diferenciales, aún cuando esto no modifique la evolución del paciente puntual.  De esta manera, se amplía el conocimiento de la seguridad de las vacunas y se pueden esclarecer conceptos erróneos tanto en profesionales de la salud como en la población general.

Curiosidades de nuestro cuerpo

El cuerpo humano es una estructura tan compleja como fascinante. A lo largo de la historia fue materia de estudio para distintas ramas de las ciencias y nuestro conocimiento sobre su funcionamiento nunca deja de renovarse. Realmente, ¿cuánto sabes sobre tu cuerpo?

A pesar de que nuestro cuerpo no tiene alas, veneno, garras o una fuerza significativa en comparación a muchos otros animales, tenemos otros capacidades que nos vuelven únicos y más que sorprendentes.

Curiosidades sobre distintas partes del cuerpo humano

1. El cerebro

El cerebro es una de las partes más importante del cuerpo humano y se encarga de controlarlo todo. Tiene un peso promedio de algo más de 1,5 kg y tiene una gran particularidad, no siente dolor. El dolor es transmitido hacia él pero el cerebro en sí no siente dolor sino que lo codifica de acuerdo a señales e impulsos.

Los impulsos nerviosos en el cerebro y más precisamente en el sistema nervioso central, viajan a 170 millas por hora. Mientras trabaja utiliza la misma cantidad de energía que una lamparilla de 10 watts de potencia y en él es posible guardar 5 veces la información que existe en la Enciclopedia Británica.

Cuando dormimos, el cerebro está más activo que en ningún otro momento y cuanto más elevado es el coeficiente intelectual de una persona, más actividad onírica presenta.

2. Sistema muscular y esquelético

Los músculos son la base de nuestro cuerpo, los encargados de proteger los órganos, dar movilidad y muchas cosas más, por ello es que nuestros huesos son aún más resistentes que el acero y los huesos de la cadera y fémures son más resistentes que el concreto.

Al nacer el cuerpo de un niño tiene unos 300 huesos pero al alcanzar la adultez tan solo 206, de los cuales un cuarto (52) se encuentran solo en los pies; cada vez que los levantas para dar un paso utilizas 200 músculos diferentes.

Pero lejos de allí, en el rostro, también se emplean numerosos músculos. Cuando sonríes utilizas 17músculos diferentes y cuando frunces el ceño hasta 43, reír es mucho más fácil.

Por último ¿sabías que la lengua es el músculo más fuerte del cuerpo?

3. Sexo y reproducción

En este preciso momento, mientras lees estas líneas, millones de personas en diferentes partes del mundo mantienen relaciones sexuales y, para ser exactos, cada día los humanos tienen sexo aproximadamente 120 millones de veces. A la especie humana le encanta proliferar y las tazas de natalidad crecen constantemente

¿Sabías que cuando los niños nacen, en menor o mayor medida, tienen ojos azules? La exposición a la melanina le da su color original con el tiempo. Los niños nacen producto de las relaciones entre hombres y mujeres, pero cuando se trata solo de sexo, hay muchas opciones y estudios científicos señalan que intrínsecamente, todas las mujeres son bisexuales.

Los hombres tienden a ser más específicos en cuanto a su orientación sexual, son hetero u homosexuales. El pene del hombre promedio siempre tiene tres veces el tamaño de su pulgar.

4. Sentidos

Los sentidos no siempre son de fiar y ya Sócrates en la Antigua Grecia se había dado cuenta de ello. Son tan sorprendentes como cualquier otra parte de nuestro cuerpo, por ejemplo, ¿sabías que nuestra nariz puede recordar hasta 50.000 aromas diferentes?

Todos tenemos un aroma único, cada uno de nosotros posee el suyo e instintivamente aprende a reconocer el de otras personas, pero esto no ocurre con los gemelos, quienes huelen exactamente igual.

Algunos estudios han demostrado que además, las mujeres siempre tienen un aroma más agradable que el de los hombres y que cerca de un 2% de personas en el mundo, no tienen o han perdido el sentido del olfato. En cuanto a otros sentidos como la escucha, es curioso el hecho de que cuando comes en exceso te cuesta más escuchar adecuadamente.

5. Funciones del cuerpo: asquerosas pero necesarias

Existen varias funciones del cuerpo que aunque son necesarias para la existencia, a muchas personas les resultan muy desagradables. Por ejemplo la defecación, las flatulencias o la salivación.

Todos tenemos flatulencias. Como promedio, una persona deja salir hasta14 flatulencias por día, produce grandes cantidades de cera de oído para aumentar las defensas y estornuda a más de 160 kph.

Aproximadamente el 75% de nuestra materia fecal está compuesta por agua y es muy simple entender el por qué, imaginen que ese 75% fuera por ejemplo un hueso tan sólido como el acero. Dejando de lado las cuestiones desagradables, ¿sabías que las mujeres parpadean más que los hombres? Pues así es y no solo más, sino exactamente el doble.

6. Órganos internos

Los órganos internos del cuerpo humano tienen capacidades realmente sorprendentes. Por ejemplo, el hecho de que los ácidos estomacales de nuestro estómago sean capaces de desintegrar una cuchilla de metal, que el área de la superficie pulmonar con sus cientos de miles de ramificaciones bronquiales es exactamente igual a la de una cancha de tenis o que el corazón humano sea capaz de ejercer tanta presión en la sangre como para expulsar un chorro de sangre a más de 9 metros de distancia.

Hablando de distancias, ¿sabes cuál es el órgano de mayor longitud? El intestino delgado, mide algo más de 3 metros mientras la persona esta viva y al morir se expande, llegando a alcanzar 7 o hasta 8 metros de largo.

7. Nivel microscópico

A nivel microscópico, la cantidad de células y bacterias en nuestro cuerpo son sorprendentes. En total, se estima que hay entre 10 y 50 billones de células en el cuerpo y cada 60 segundos mueren trescientos millones.

En cuanto a las bacterias, cada centímetro de piel cuenta con unos 32 millones, pero la gran mayoría de esta cantidad son inofensivas.

A su vez, el cuerpo desprende 600.000 partículas de piel por hora y constantemente se vuelven a generar. Todo esto sucede a cada instante a nivel celular y ni siquiera te enteras. Curioso, ¿verdad?

8. Enfermedades, daños y muerte

Existen todo tipo de enfermedades muy curiosas que van desde trastornos mentales en los que la persona entre un sin número de cosas cree que ha muerto o que es un zombie como la ilusión de Cotard a desajustes en el cuerpo que hasta pueden hacer que una persona sea insensible al dolor físico. 

Algunas investigaciones han determinado que el 90% de las enfermedades en gran medida son causadas o agravadas por el estrés. El hombre siempre se ve condicionado por su entorno y en este caso vale la pena destacar el curioso dato de que las personas tienen más posibilidades de sufrir un paro cardíaco un domingo que cualquier otro día y lo mismo ocurre con los suicidios.

Pero quizás los datos más interesantes y a la vez aterradores que pueden entrar en este punto son el hecho de que en una decapitación, una cabeza humana se mantiene consciente entre 15 y 20 segundos después de ser arrancada del cuerpo y el otro, es que cuando el cuerpo muere, instantáneamente pierde exactamente 21 gramos. Los más supersticiosos dicen que se trata de la evidencia del alma pero por supuesto, tiene una explicación lógica y es que el cuerpo básicamente se desinfla y libera todo el aire.

9. Partes del cuerpo innecesarias

El cuerpo humano cuenta con algunas partes sin las que podríamos vivir sin problemas y que por diferentes aspectos en el proceso evolutivo, ya no las necesitamos. Lo curioso es que aún las tengamos en el cuerpo, lo peor, es que aunque son innecesarias pero si sufren algún tipo de herida pueden convertirse en una enorme molestia y provocar terribles dolores.

Algunos ejemplos son el coxis, que si se rompe duele muchísimo, el apéndice, que aunque produce algunos glóbulos blancos sirve para muy poco o nada, las muelas del juicio, que no sirven de nada pero cuando hay que quitarlas es muy doloroso y por supuesto, el dedo meñique, a quien le gusta darse contra todo lo que se interpone en su paso cuando estamos descalzos.

10. Rarezas del cuerpo en general

En este último punto les dejo algunos datos que son muy curiosos y que vale la pena investigar.

• Las mujeres tardan más tiempo en quemar grasas que los hombres.
• Las personas derechas frecuentemente viven 9 años más que los zurdos.
• Los seres humanos son la única especie capaz de liberar lágrimas por cuestiones emocionales.
• Hacerse cosquillas a uno mismo es imposible, si no me crees inténtalo.
• En 30 minutos, el cuerpo humano libera suficiente calor como para hervir casi medio litro de agua.
• Las sales de baño convierten a las personas en zombie. ¡No! ¡Es broma! Deja de fruncir el ceño que vas a cansar los músculos de tu cara.

¿Qué te parecen estas curiosidades del cuerpo humano? ¿Conocías alguna de ellas? ¿Te gustaría añadir algúna otra?

Sensibilidad de la TAC dentro de las seis horas de inicio de la cefalea para el diagnóstico de hemorragia subaracnoidea

La tomografía computarizada de tercera generación tiene gran sensibilidad para la hemorragia subaracnoidea cuando es efectuada dentro de las seis horas del inicio de la cefalea e interpretada por un radiólogo con experiencia.

Dres. Perry JJ, Stiell IG, Sivilotti Ml
BMJ 2011;343:d4277 doi: 10.1136/bmj.d4277

Introducción

La cefalea es un síntoma frecuente, que representa alrededor del 2% de los motivos de consulta en los servicios de urgencias. Lo más importante en estos casos es descartar la hemorragia subaracnoidea espontánea, una urgencia neuroquirúrgica identificada en alrededor del 1% de estos pacientes. La mortalidad global de la hemorragia subaracnoidea es alta y el 25-50% de los pacientes mueren dentro de los seis meses. Un tercio de los que sobreviven quedan con deficiencias neurológicas que afectan las actividades de la vida cotidiana. El diagnóstico rápido de hemorragia subaracnoidea es especialmente importante en pacientes con examen neurológico normal, que constituyen casi el 50%. Para descartar la hemorragia subaracnoidea, lo tradicional es efectuar una punción lumbar (PL) si la tomografía inicial da resultados negativos. 

La mayoría de los estudios que evaluaron la sensibilidad de la tomografía computarizada (TC) para la hemorragia subaracnoidea fueron estudios retrospectivos y hallaron que la sensibilidad disminuye rápidamente con el tiempo debido a la lisis eritrocitaria. No hay grandes estudios prospectivos de pacientes de los servicios de urgencias con cefalea aguda estudiados con tomógrafos de tercera generación (con multidetectores, que operan por rotación-rotación).

En este trabajo se determinó la sensibilidad de la TC moderna para identificar la hemorragia subaracnoidea en pacientes sin alteraciones neurológicas que consultan al servicio de urgencias por cefalea aguda, especialmente cuando el estudio se efectúa dentro de las seis horas del comienzo de la cefalea.

Métodos

Tipo de estudio y población

Se trata de un estudio de cohortes prospectivo efectuado en 11 servicios de urgencias de atención terciaria en Canadá, en 2000-9. La participación en el estudio fue de una media de 4,2 años. Los participantes fueron adultos sin alteraciones neurológicas con cefalea aguda no traumática con intensidad máxima dentro de la primera hora del comienzo o con síncope asociado con la cefalea a quienes el médico indicó una TC para descartar hemorragia subaracnoidea. Se eligió a priori un intervalo de seis horas desde el comienzo de la cefalea hasta que se efectuó la TC

Parámetros de resultados

La hemorragia subaracnoidea se definió como sangre en el espacio subaracnoideo en la TC, xantocromía en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o eritrocitos en el último tubo de LCR y aneurisma identificado en la arteriografía cerebral. Radiólogos locales calificados que no conocían el estudio ni los formularios de datos, pero que tenían la información clínica habitual sobre el paciente, interpretaron todas las TC. 

Todos los tomógrafos eran de tercera generación, multi-corte (4-320 cortes/rotación). Los protocolos al inicio del estudio (2000-2) emplearon cortes de 5 mm para la fosa posterior y de 10 mm para el resto del cerebro. A partir de 2002, se adoptaron cortes de 5-7,5 mm para el cerebro y de 2,5-5 mm para la fosa posterior. La PL se efectuó a discreción del médico tratante. 

Debido a que el estudio no interfirió con las prácticas clínicas habituales, muchos participantes no fueron sometidos a una PL tras obtener resultados normales en la TC. Si los pacientes no tenían una causa definitiva para la cefalea, identificada en los estudios por imágenes (como hemorragia subaracnoidea, hemorragia subdural, hemorragia intracerebral, tumor sin efecto de masa, meningitis, infarto agudo o subagudo), o tenían resultados negativos en la PL (sin eritrocitos ni xantocromia), se controló su evolución durante seis meses.

Análisis 

Se calcularon la sensibilidad, la especificidad, los índices de probabilidades negativos (o cocientes de verosimilitud) y los valores pronósticos negativos de la TC para la hemorragia subaracnoidea, con intervalos de confianza del 95%. Al término del estudio se realizó un análisis de sensibilidad para valuar las diferencias entre los pacientes que fueron sometidos a PL y los que no lo fueron.

Tamaño de la muestra

Se previó que, para un problema potencialmente mortal como la hemorragia subaracnoidea, los médicos esperarían 100% de sensibilidad con un intervalo de confianza estrecho (97-100%). Por ello se estimó que serían necesarios más de 100 pacientes con hemorragia subaracnoidea en los que se hubiera efectuado TC menos de seis horas después del inicio de la cefalea.

Con una prevalencia global de hemorragia subaracnoidea de alrededor del 7% en el trabajo anterior de los mismos autores con pacientes similares y una mediana de retraso para los estudios por imágenes de seis horas para los casos positivos, se estimó que sería necesaria una muestra de unos 2860 pacientes.

Resultados 

De los 3132 pacientes incorporados (media de edad 45,1 años), 2571 (82,1%) caracterizaron la cefalea como la peor de su vida y 240 (7,7%) padecían hemorragia subaracnoidea.

La sensibilidad de la TC para la hemorragia subaracnoidea fue del 92,9% (intervalo de confianza del 95% 89,0-95,5%), la especificidad fue del 100% (99,9-100%), el valor pronóstico negativo fue del 99,4% (99,1-99,6%) y el valor pronóstico positivo fue del 100% (98,3-100%). De los 953 pacientes con TC dentro de las seis horas del comienzo de la cefalea, se identificó mediante la TC a todos los 121 pacientes con hemorragia subaracnoidea, con sensibilidad del 100% (97,0-100,0%), especificidad del 100% (99,5-100%), valor pronóstico negativo del 100% (99,5-100%) y valor pronóstico positivo del 100% (96,9- 100%).

Cuando la TC se efectuó más de seis horas después del comienzo de la cefalea, 17 de 119 pacientes con hemorragia subaracnoidea no fueron identificados por TC sin contraste (sensibilidad 85,7%). De estos 17 pacientes, 13 se diagnosticaron por xantocromia en el análisis visual del LCR y dos por eritrocitos en el último tubo de LCR con aneurisma identificado en la arteriografía cerebral.

Sólo seis de estos 17 fueron sometidos a intervención neuroquirúrgica (drenaje ventricular, colocación de microresorte o clip en el aneurisma). De los 11 casos restantes, en 10 no se encontró la causa de la hemorragia y en otro se pensó que ésta era secundaria a un tumor cerebral. 

Entre los pacientes, 1931 debían tener control posterior. De éstos, se contactó por vía telefónica a 1506 pacientes seis meses o más después de su visita inicial al servicio de urgencias; ninguno había sufrido hemorragia subaracnoidea. Entre los restantes, se identificó a ocho pacientes que murieron dentro de los seis meses de esta visita, todos por otras causas. No se pudo localizar por teléfono a 50 pacientes (13 en el grupo con TC dentro de las seis horas) y no volvieron al hospital. Ninguno de ellos fue visto en el centro neuroquirúrgico regional de derivación dentro de los seis meses de su visita al servicio de urgencias y se los clasificó como negativos para hemorragia subaracnoidea.

Consecuencias clínicas y para las políticas públicas

Los pocos casos de TC inicialmente mal interpretados ilustran la importancia de tener un radiólogo calificado y actuar oportunamente. Los autores señalan, en esta época de imágenes digitales y lecturas a distancia, que la interpretación temprana de la TC por neurorradiólogos debe estar ampliamente disponible. Además, dado el deterioro de la sensibilidad de la TC con las horas, creen que se deben priorizar la evaluación y los estudios por imágenes urgentes de los pacientes que consultan a los servicios de urgencias por cefalea aguda. Efectuar la TC rápidamente después de la llegada del paciente también es importante para permitir que se estudie a una mayor proporción de pacientes dentro de la ventana de seis horas.

Debido a su gran sensibilidad cuando se la efectúa dentro de las seis horas, la TC sin contraste precoz se puede considerar como la prueba para descartar hemorragia subaracnoidea. Esta observación desafía el dogma de efectuar una PL en todos los pacientes a pesar del resultado negativo de la TC.

Conclusiones

Este estudio prospectivo de pacientes con cefalea aguda halló que la TC tiene gran sensibilidad para la hemorragia subaracnoidea, cuando se la efectúa con un tomógrafo moderno de tercera generación con cortes finos dentro de las seis horas del inicio de la cefalea y el estudio es interpretado por un radiólogo calificado.

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