Los implantes de colágeno con gentamicina en la reducción de infección en el sitio quirúrgico
Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos randomizados: Los autores de este trabajo realizaron una revisión sistemática y un meta-análisis de todos los ensayos clínicos randomizados, relacionados con las esponjas de colágeno impregnadas con gentamicina, para determinar si esos implantes de colágeno-gentamicina reducen la infección del sitio quirúrgico.
Dres. Chang WK, Srinivasa S, MacCormick AD, Hill A.
Ann Surg 2013; 258(1): 59-65
Introducción
Las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ) poseen una considerable morbilidad y son responsables de hasta el 20% de todas las infecciones nosocomiales en pacientes quirúrgicos [1,2]. Las ISQ resultan en una hospitalización prolongada y aumentan la probabilidad de admisión en la unidad de cuidados intensivos y de readmisión hospitalaria con incremento de la mortalidad [3-5]. Como resultado, las ISQ representan una carga financiera sustancial, tanto para el paciente como para el servicio de salud [2,6-8]. Los costos reales relacionados con la ISQ pueden ser aún más altos que los estimados, debido al subreporte y los costos financieros para la sociedad, por los pagos por incapacidad, pérdida de recaudación impositiva y de productividad.
Dentro de ciertos parámetros, las ISQ son consideradas como indicadores clave de rendimiento para cirujanos e instituciones [9]. En los Estados Unidos, la penalización financiera por bajo desempeño ha sido impuesta en la forma de no pago para ciertas ISQ y existen indicios de que la lista de no pagos por ISQ podría ser adicionalmente expandida [10,11]. Como resultado de ello, ha habido un número de iniciativas para reducir las ISQ por las partes interesadas, y organizaciones como el National Institute for Health and Clinical Excellence y los Centers for Disease Control and Prevention, en colaboración con paneles de expertos, han publicado guías para la prevención de las ISQ [12.13].
La profilaxis antibiótica ha sido la piedra angular en la prevención de la ISQ y existe un interés cada vez mayor en la liberación local de los antibióticos. La liberación local puede conducir potencialmente a una concentración más alta de antibióticos dentro del sitio de destino, mientras minimiza el riesgo de toxicidad sistémica [14]. En las 2 décadas pasadas, un número de novedosos sistemas biodegradables de liberación de drogas ha sido introducido, con resultados mixtos [14-19]. Las esponjas de colágeno impregnadas con gentamicina (implantes de colágeno-gentamicina) representan un método para emplear la liberación local de antibióticos. Son económicas, fáciles de usar y tienen un perfil de seguridad establecido [17,20]. Han sido evaluadas en varios ensayos clínicos randomizados (ECR) sin ningún resultado claro en relación con su eficacia. Grandes ECR también han producido aparentemente resultados incongruentes [20-23]. Por lo tanto, los autores de este trabajo realizaron una revisión sistemática y un meta-análisis de todos los ECR relacionados con este tema, para determinar si los implantes de colágeno-gentamicina reducen la ISQ
Métodos
Identificación del estudio
Los términos usados fueron gentamicina, colágeno, esponja, Collatamp-G, Septocoll, Gentacoll, Syntacoll y vellón. Esos términos de búsqueda fueron combinados con la Cochrane Highly Sensitive Search Strategy para identificar todos los ECR [24]. La búsqueda fue realizada independientemente por 2 autores (WKC y SS) de acuerdo con los métodos validados de la declaración PRISMA (Cochrane Collaboration: The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen; The Cochrane Collaboration, 2008) [25]. Las bases de datos examinados fueron PubMed, MEDLINE (1948-2011), EMBASE (1980-2011), Cochrane Central Register of Controlled Trials y SCOPUS. Los ensayos no publicados y las actas de congresos fueron buscados a través del System for Information on Grey Literature in Europe, el National Research Register (UK), Web of Science y registros de ensayos [26,27]. No se aplicaron restricciones con el lenguaje.
Selección de estudios
Los ECR que evaluaban la eficacia del implante de colágeno-gentamicina en la reducción de la ISQ fueron incluidos. Los criterios de exclusión fueron experimentos in vitro, estudios en animales y estudios no randomizados. Los estudios fueron considerados para la inclusión independientemente por 2 autores (WKC y SS) y cualquier desavenencia fue resuelta por consenso, después de consultar con los autores principales (ADM y AGH). La calidad de los estudios incluidos fue evaluada con los métodos especificados por la Cochrane Collaboration para la evaluación del riesgo de desvío y el sistema de puntaje Jadad [24,28].
Evaluación de la validez
Fue realizada por 2 autores (SS y WC) que no conocían la publicación y el título y los autores del artículo. El riesgo de desvío fue evaluado usando la herramienta de la Cochrane Collaboration para la evaluación del riesgo de desvío y mostrado usando figuras de resumen generadas por el programa RevMan 5.0 (Review Manager Version 5.0; The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen; The Cochrane Collaboration, 2008). La evaluación de la calidad metodológica de los ensayos incluidos fue realizada de acuerdo con el sistema de puntaje Jadad, que otorga 1 punto por cada descripción explícita de randomización, métodos apropiados de randomización, retiros o abandonos del ensayo, doble ciego, y métodos robustos para lograr el doble ciego
Sustracción de datos
El resultado de interés fue la incidencia de ISQ. Los resultados fueron contados por evento y asumidos como definidos si fueron reportados. Los 2 autores (WKC y SS) independientemente extrajeron datos de los artículos elegibles. La información perdida, incluyendo información de ensayos no publicados se buscó de los autores correspondientes. Los autores fueron contactados 2 veces en un período de un mes y si no había respuesta, el estudio fue excluido. Un análisis de subgrupo por tipo de incisión (limpia, limpia-contaminada, contaminada y sucia) fue planificado previamente. El análisis post hoc fue realizado de acuerdo con los tipos de cirugía.
Análisis estadístico
El análisis de los datos fue efectuado usando el programa Revman 5.0. Los análisis se realizaron sobre la base de intención de tratamiento y se usó un modelo de efectos al azar, para estimar la combinación de proporciones de probabilidades (pooled odds ratio [OR]) con el correspondiente intervalo de confianza (IC) del 95%. Se construyeron diagramas de bosque con el efecto combinado y sus IC del 95% representados con un diamante que no cruzó la línea vertical de no efecto (OR = 1) y una P < 0,05 fue considerada como estadísticamente significativa. El número necesario para tratamiento (NNT) fue calculado de la OR y tasa de evento esperado en el paciente. La heterogeneidad fue evaluada usando la estadística I2 y se efectuó la prueba de x2 para heterogeneidad, con una P < 0,1 considerada como heterogeneidad estadísticamente significativa. Los valores de I2 por debajo de 25% fueron definidos como baja heterogeneidad, los valores entre 25% y 50% fueron considerados como heterogeneidad moderada y los valores mayores de 50% fueron definidos como representando una alta heterogeneidad. El desvío de publicación fue evaluado usando el gráfico de embudo.
Resultados
Flujo del ensayo
La búsqueda obtuvo 1.443 registros de posible relevancia. Después de remover los duplicados, 613 resúmenes fueron investigados y 26 publicaciones fueron recuperadas para una revisión completa. Se contactó a los autores de 5 ensayos [29-33]. Cuatro autores respondieron pero no pudieron brindar la información requerida [29-32] y otros 2 ensayos estaban en progreso [31,32]. Quince ECR fueron incluidos en el análisis final [20-23,34-44].
Características del estudio
Entre los 15 ECR incluidos, 8 fueron ensayos de un único centro [23.35.36.38-42] y 7 fueron ensayos multicéntricos [20-22,34,37,43,44]. Un total de 3.521 pacientes fueron randomizados para implantes de colágeno-gentamicina y 3.458 fueron randomizados para tratamiento estándar, sin implantes de colágeno-gentamicina. El manejo de la incisión fue estandarizado en 8 ensayos [23,24,35,37-39,41,43], mientras que los ensayos remanentes no brindaron una descripción adecuada sobre el manejo de la incisión [20-22,36,40.42-44]. Seis de los ensayos incluidos tenían puntaje Jadad de 3 o más [20-23,38,42], de los cuales 2 fueron ensayos doble ciego controlados con placebo [23,38]. Los evaluadores de resultado estuvieron ciegos para la asignación de tratamiento en otros 5 ensayos [20-22,34,37]. Globalmente, los ECR incluidos fueron de calidad moderada a alta, con mínimo desvío de publicación.
Resultados
El uso de implantes de colágeno-gentamicina se asoció con una disminución significativa de las ISQ con un NNT de 21 y heterogeneidad significativamente alta (OR = 0,51; 95% IC: 0,33-0,77; P = 0,001; NNT 21; I2 = 75%). La eficacia de los implantes de colágeno-gentamicina fue confirmada en la cirugía limpia (OR = 0,53; 95% IC: 0,33-0,87; P = 0,01; NNT = 30) y limpia-contaminada (OR = 0,43; 95% IC: 0,20-0,93; P = 0,03; NNT = 9). El análisis post hoc mostró que los implantes de colágeno-gentamicina son efectivos para reducir la ISQ en las incisiones esternales (OR = 0,59; 95% IC: 0,37-0,96; P = 0,03; NNT = 32).
Discusión
Este estudio ha demostrado que el uso de implantes de colágeno-gentamicina reduce las ISQ. Estos resultados son demostrados vía un análisis acumulativo de casi 7.000 pacientes sometidos a diferentes procedimientos quirúrgicos y son consistentes en los procedimientos de cirugía limpia y limpia-contaminada. No se observó beneficio en la cirugía contaminada y sucia, lo que puede deberse a la escasez de ensayos en esa categoría. Se vio una alta cantidad de heterogeneidad en los resultados, como un probable reflejo de la metodología variable de los ensayos.
La eficacia clínica de los implantes de colágeno-gentamicina puede ser explicada por sus propiedades intrínsecas. Los patógenos comunes para las ISQ son el Staphylococcus aureus y los estafilococos coagulasa negativos [43]. La gentamicina tiene una buena actividad antimicrobiana contra esos microorganismos, incluyendo los bacilos gram negativos que son responsables por las ISQ en la cirugía gastrointestinal [45,46]. El diseño y la incorporación de droga brindan una rápida y sustancial liberación del antibiótico, que no puede alcanzarse con una inyección local o aplicación tópica de polvo antibiótico [47]. Después del implante, han demostrado producir una alta concentración tisular, mayor de 170 µg/mL dentro de las 24 horas [48,49]. Esa concentración luego cae a un promedio de 10 µg/mL, que dura hasta 10 días en modelos con animales [17,50]. Eso excede la concentración inhibitoria mínima de 4 µg/mL para organismos sensibles y, por lo tanto, teóricamente puede erradicar los patógenos de las incisiones quirúrgicas [47,50].
El costo del tratamiento con implantes de colágeno-gentamicina en el escenario clínico ha sido estimado entre $ 224 y $ 334 (dólares estadounidenses) [37,51]. En un análisis previo de costo-beneficio, Friberg y col. [51], concluyeron que esos productos son costo-efectivos cuando se usan profilácticamente en el cierre de las incisiones esternales. Los beneficios económicos observados también han demostrado ser mucho mayores en pacientes con alto riesgo [51]. En la cirugía colorrectal, el aumento medio en costos, como resultado de una ISQ, es de aproximadamente $ 17.324 [52]. En una estimación conservadora en un escenario clínico hipotético de 1.000 pacientes sometidos a cirugía colorrectal, con una tasa de ISQ del 3% y un costo del implante de $ 350, el costo adicional incurrido por las ISQ (30 x $ 17.324 = $ 519.720) parece justificar el desembolso inicial (1.000 x $ 350 = $ 350.000). Esto se basa en una tasa conservadora de ISQ, dado que la prevalencia de ISQ en la cirugía colorrectal se acerca al 15%-23% y podría potencialmente llevar a un ahorro mayor de costos [53,54].
Desde la introducción de los implantes de colágeno-gentamicina en la década de 1980, no ha habido reportes de riesgo aumentado de dehiscencia en los ensayos clínicos. Más aún, los productos basados en colágeno sintético han sido usados extensamente en otros campos tales como la dermatología y cirugía reconstructiva, por sus propiedades angiogénicas y su rol como matriz o “andamio” para promover la migración de fibroblastos para la formación de tejido de granulación, favoreciendo en consecuencia la cicatrización tisular [55,56]. La curación de la incisión fue evaluada en 4 de los ECR incluidos, pero no pudo ser meta-analizada porque se reportador diferentes mediciones [34,35,37,43].
El concepto de liberación local de antibióticos, tanto a través de aplicación tópica o mediante un sistema de liberación de droga, es muy atractivo, pero la evidencia sigue siendo no concluyente. La eficacia ha sido demostrada predominantemente en trabajos no randomizados o ECR pequeños, que sufren de defectos metodológicos [57]. Por el contrario, la evidencia de alta calidad es limitada y la eficacia es confirmada sólo en ciertos escenarios clínicos y sistemas de liberación de droga [57]. Por ejemplo, el cemento impregnado con antibióticos es efectivo para reducir la ISQ en la artroplastia de cadera, mientras que la irrigación antibiótica de las fracturas abiertas no ha mostrado diferencia en las ISQ [58.59]. Similarmente, ensayos no randomizados [60,61] han mostrado resultados promisorios con las suturas antibacterianas, pero el meta-análisis de los ECR no ha demostrado ningún beneficio [62]. Se necesitan estudios de alta calidad para identificar los beneficios específicos y la ruta de liberación local de los antibióticos, antes del uso clínico rutinario y esta revisión puede representar otra evidencia para ese concepto.
Los resultados de este estudio mostraron una heterogeneidad estadísticamente alta. Eso es una consecuencia probable de los ensayos conducidos en diferentes escenarios quirúrgicos, con heterogeneidad no contabilizada en la técnica quirúrgica y cuidados perioperatorios, que es difícil de cuantificar [63,64]. Ese problema es resaltado por los 2 ensayos multicéntricos conducidos por Bennet-Guerrero y col. [21,22]. Aunque los ensayos multicéntricos son reconocidos como preferibles a los ensayos de un único centro, puede ser difícil estandarizar, en todos los centros, los factores de confusión mencionados, aún con un protocolo estricto [65].
Todos los ensayos, excepto uno, en este meta.-análisis, mostraron tanto un beneficio clínico con el uso de los implantes de colágeno-gentamicina, como no diferencia entre los 2 grupos. El ensayo de Bennet-Guerrero y col. [21] en el escenario de cirugía colorrectal, sin embargo, mostró un riesgo aumentado de ISQ en los pacientes randomizados para recibir implantes de colágeno-gentamicina. Los autores postularon que los implantes de colágeno-gentamicina pueden brindar un beneficio temprano transitorio, antes que la concentración de la droga disminuya, permitiendo que los organismos resistentes emerjan, o que el colágeno en sí mismo puede tener un efecto adverso, debido a sus propiedades intrínsecas o por actuar como una barrera mecánica para el cierre de la incisión. También es de relevancia, dado que los pacientes randomizados para el grupo de control no tuvieron un implante insertado, que no fue posible en ese estudio cegar a los cirujanos que insertaron las esponjas [22].
Esta revisión está limitada potencialmente por las diferencias en la definición de las ISQ, que pueden influir sobre la prevalencia global y el NNT de los implantes de colágeno-gentamicina, aunque el beneficio del tratamiento visto no está en duda, porque se aplicaron los mismos criterios en ambos brazos del ensayo. El mayor cuerpo de evidencia está en la cirugía cardíaca, abarcando hasta los dos tercios de pacientes en el meta-análisis, lo que limita la generalización dentro de otros campos tales como la cirugía vascular u ortopédica. Aunque esos grandes ensayos positivos de Friberg y col. [20] y de Schimmer y col. [25], parecen ejercer una influencia dominante sobre la OR, el análisis de sensibilidad mediante la exclusión de cada ensayo individual no afectó la estimación global. Aunque esos resultados podrían ser extrapolados a algunos otros modelos de cirugía, su uso en presencia de otras prótesis quirúrgicas no ha sido formalmente evaluado. Además, hay una considerable variabilidad en la cantidad de gentamicina administrada con los implantes y, por lo tanto, la dosis óptima no ha sido claramente definida. En resumen, este estudio ha realizado un análisis acumulativo de casi 7.000 pacientes de ECR en diferentes escenarios quirúrgicos y demostró reducciones clínicamente importantes de las ISQ con el uso de implantes de colágeno-gentamicina.
> Reposición temprana de líquidos en el traumatismo grave
> Ulcera gastroduodenal perforada; Reanimación de control de daño
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