Actualización: El presente artículo realiza una revisión de los nuevos métodos diagnósticos, haciendo hincapié en la necesidad de desarrollar nuevos y más rápidos ensayos, para instaurar tratamientos más precoces.
Autor(es): Dres.Shou-Chien Chen, Kwo-Liang Chen, Kou-Huang Chen, Shun-Tien Chien, Kow-Tong Chen
Enlace: World J Pediatr 2013; 9 (1): 9-16
Resumen
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Introducción
La tuberculosis infantil (TB) representa aproximadamente el 15-40% de todos los casos de TB. Se sostienen altas tasas de transmisión de TB en áreas endémicas debido a la alta densidad de casos y al retraso prolongado en el diagnóstico. Debido a que la TB infantil refleja la transmisión en curso, los niños se ven más afectados en las zonas donde la epidemia en los adultos está mal controlada. Además, la TB infantil permanece relegada por varias razones, incluyendo la dificultad del diagnóstico de la TB pulmonar, la falta de estudios científicos sobre TB infantil, los resultados en gran parte desconocidos de los niños con TB y la creencia de que la TB infantil no es un factor importante en el control de la TB. En los últimos años, hubo varios avances importantes en el diagnóstico y el tratamiento de la infección y la enfermedad tuberculosa en la infancia. Este artículo ofrece un breve panorama de las controversias actuales y los avances recientes en el cuidado de los niños con TB con énfasis en la enfermedad intratorácica.
Recolección de datos
Inicialmente se recogieron todos los artículos publicados entre enero de 2002 y junio de 2012, que describieron a los niños afectados por TB. Estos artículos se obtuvieron mediante búsquedas en MEDLINE utilizando las palabras clave "tuberculosis infantil" y “diagnóstico de tuberculosis o manejo de la tuberculosis". Se excluyeron de esta revisión los artículos que no fueron publicados en inglés, los que no tenían resumen (se asumió que no eran originales), y los artículos de opinión. Después de seleccionar los artículos, se extrajo la información pertinente y se clasificó de acuerdo al diagnóstico de TB, manejo de TB, país del primer autor, año de la publicación y diseño del estudio.
La búsqueda de la literatura se realizó en mayo y junio de 2012. Utilizando los términos de búsqueda descritos previamente, se recuperaron 163 artículos de MEDLINE. Por último, se consideraron como relevantes 109 artículos. Los primeros autores de estos artículos eran sobre todo de India, Sudáfrica, Reino Unido, Estados Unidos, Alemania y Australia. Alrededor del 35% de los artículos, que pertenecían a la categoría originales, eran de India. Después de analizar los resúmenes de los artículos, los autores encontraron que el 85% de los estudios eran retrospectivos, el 10% eran prospectivos, y 5% tenían otros diseños.
Diagnóstico de infección tuberculosa
Prueba cutánea de tuberculina
Se utilizó la prueba cutánea de tuberculina (PCT) positiva como marcador de infección de M. tuberculosis, lo que ocurre dentro de las 3 a 6 semanas de la infección, pero ocasionalmente hasta 3 meses después de la infección y se mantiene positiva para toda la vida, incluso después del tratamiento. La prueba se lee 48-72 horas después de la inyección. La prueba de Mantoux es la prueba de la tuberculina estándar recomendada, que implica una inyección intradérmica de 2 unidades de derivado proteico purificado de tuberculina (PPD UT).
La reacción evocada depende de la cantidad de antígeno administrada; sin embargo, no existe una relación lineal entre la reacción y el aumento de la fuerza de la dosis de antígeno. Una vacuna de Bacillus Calmette-Guérin (BCG) al nacer puede influir en la PPD hasta los 3 años de edad, pero no interfiere con la reacción de la PPD por encima de los 3 años. Cuando el paciente regresa para la lectura de la PCT luego de las 72 horas, pero antes del séptimo día posterior a la inyección, una prueba positiva aún es válida. Puede necesitarse una repetición de la prueba si no hay induración y la pápula aparece después del plazo estipulado para la lectura. La repetición de la prueba de tuberculina, cuando sea necesaria, debería realizarse preferiblemente en el brazo opuesto. En la Reino Unido, una PCT se considera positiva cuando la induración es de 5 mm o más de diámetro en pacientes sin vacunación previa con BCG. En contraste, la Organización Mundial de la Salud (OMS) sugiere que una PCT es positiva cuando la induración es mayor de 10 mm de diámetro en pacientes sin vacunación previa con BCG y más de 15 mm de diámetro en pacientes con vacunación previa con BCG. Las directrices de Taiwán utilizan una categorización del riesgo basada en datos epidemiológicos y factores clínicos.
Las pruebas cutáneas de tuberculina son propensas a dar resultados falsos negativos y falsos positivos. El 10-15% de los niños por otro lado inmunocompetentes con TB documentada por cultivo, no presentan inicialmente reacción a la PCT. Los factores del huésped, como la menor edad, la malnutrición, la inmunosupresión, las infecciones virales, la infección por TB reciente y la enfermedad diseminada por TB, pueden disminuir aún más la reactividad de la PCT. La mayoría de los consensos relativos a la interpretación de las PCT concuerdan en que la desnutrición puede causar un resultado falso negativo; sin embargo, algunos estudios concluyen que sólo algunas comorbilidades puede modificar la PCT, sin un estado nutricional específico. Además, los resultados falsos positivos de la PCT pueden ocurrir después de la vacunación con BCG y la exposición a las micobacterias no tuberculosas del medio ambiente. En muchos niños y adultos que recibieron la BCG, la reacción de la piel puede ser impulsada por la estimulación antigénica durante la prueba seriada con la PCT.
Análisis de liberación de interferón-gamma
Debido a las limitaciones de la PCT, se desarrollaron nuevas pruebas de diagnóstico. El análisis de liberación de interferón-gamma (ALIG) es una prueba sanguínea y está disponible recientemente. Estos ensayos a base de células T se basan en la estimulación de las células sanguíneas del huésped por parte de los antígenos específicos del M. tuberculosis, y se utilizan para medir la producción de interferón-γ. Se compararon dos análisis comerciales disponibles, T-Spot TB (Oxford Immunotec, Inc., Abingdon, Reino Unido) y la prueba QuantiFERON-TB Gold (Cellestis, Ltd., Carnegie, Victoria, Australia), con la PCT para la detección de enfermedad activa e infección tuberculosa latente. En general, los resultados indican que el ALIG tiene un valor predictivo modesto, similar al de la PCT. En los entornos con una incidencia baja de TB, los ALIG demostraron una mayor especificidad (100% y 98% para el QuantiFERON-TB y para el T-Spot TB, respectivamente) que la PCT (58%) en niños con TB. Un estudio de niños con TB enfermedad indica sensibilidades más bajas del T-spot TB (58%) y QuantiFERON TB (80%) en comparación con la PCT (83%). Un estudio indicó una mayor sensibilidad del 100% y una especificidad del 93% para la PCT en un punto de corte de >5 mm en niños sin BCG. En niños vacunados con BCG, el punto de corte de la PCT >10 mm tuvo una pobre especificidad (86%), y el punto de corte de >15 mm dio como resultado una reducción de la sensibilidad del 60%. Otro problema significativo con el ALIG es el riesgo de pruebas indeterminadas, sobre todo en los niños más pequeños y las personas inmunodeprimidas. Las tasas de pruebas indeterminadas son mayores para el QuantiFERON-TB GOLD que para la inmunoabsorción ligada a enzimas en individuos inmunodeprimidos.
Las pruebas de células T son más específicas que la PCT, pero actualmente, estas pruebas no pueden distinguir entre enfermedad activa e infección tuberculosa latente. Por lo tanto, la interpretación de los resultados de la prueba depende del contexto clínico. Pocos estudios presentaron datos de pruebas de células T, pero ninguno de estos estudios evaluó el desempeño relacionado con la edad. Por lo tanto, el rendimiento de los ensayos de células T en niños muy pequeños y en individuos inmunocomprometidos, como los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), no está bien definido. Los costos y las exigencias técnicas de los ALIGs probablemente limitarán el uso extendido de estas pruebas en lugares de escasos recursos donde hay mayor demanda de mejores pruebas.
Otro acercamiento basado en la respuesta inmune es la aplicación transdérmica de antígeno MPB-64 de M. tuberculosis. En estudios piloto, el parche cutáneo de MPB-64 puede distinguir con éxito entre la tuberculosis activa y la infección tuberculosa latente (ITBL) (sensibilidad del 88-98% y especificidad del 100%).
La búsqueda de nuevos biomarcadores en sangre o en orina que distingan en forma fiable entre tuberculosis activa y latente en niños con o sin coinfecciones sigue siendo un objetivo importante. Las cohortes bien definidas de pacientes pediátricos con tuberculosis en escenarios endémicos y no endémicos serán esenciales para la pesquisa inicial y la futura validación de tales marcadores potenciales.
Diagnóstico de enfermedad
Características clínicas
La diversidad de la presentación clínica y la naturaleza inespecífica de los síntomas de la TB complica el diagnóstico. Puede observarse fiebre de bajo grado o intermitente pero no con frecuencia. Una tos de inicio reciente que dura más de 2 semanas debe hacer sospechar tuberculosis. No se recomiendan ensayos terapéuticos con medicamentos antituberculosos; se deben hacer esfuerzos para confirmar el diagnóstico. Los signos clínicos son a menudo sutiles, y no se validó adecuadamente ninguna puntuación diagnóstica.
Radiografía de tórax
Una radiografía de tórax localiza el sitio de la patología; sin embargo, esta prueba no confirma la etiología de la enfermedad. La radiografía de tórax de un niño con bronquiectasias o con una enfermedad pulmonar intersticial puede presentar imágenes que no resuelven con síntomas persistentes. La ecografía de tórax es útil para evaluar la acumulación de líquido pleural, pero la radiografía de tórax en decúbito lateral puede revelar información similar. La tomografía computarizada (TC) es útil en la identificación de los signos de enfermedad pulmonar precoz, tales como cavitación y linfadenopatía hiliar intratorácica. No hay evidencia de que estas adenopatías indiquen enfermedad activa o que esos niños requieran diferentes tratamientos. Por consiguiente, hasta que se demuestre lo contrario, la TC pulmonar y los cambios en la quimioprofilaxis no se justifican en niños con infección por tuberculosis. Además, podría identificarse por TC la enfermedad del sistema nervioso central, como la meningitis o un tuberculoma. Una TC de alta resolución ofrece una excelente visualización anatómica. Sin embargo, debido al alto costo de la TC y el alto nivel de radiación a la que está expuesto el paciente, en comparación con otras formas de imágenes, la TC debe reservarse para casos complicados. La TC y la resonancia magnética (RM) son particularmente útiles en la visualización del efecto intracraneal de la enfermedad; sin embargo, la RM es más sensible en la detección de lesiones del tronco cerebral y defectos tempranos de perfusión en pacientes con meningitis tuberculosa, y la RM permite una evaluación superior de la columna vertebral y de los tejidos blandos.
Diagnóstico/confirmación bacteriológica
Una confirmación de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) en cualquier tipo de tejido o fluido corporal es el estándar de oro para el diagnóstico de tuberculosis. Dicha prueba es a menudo insuficiente en casos de tuberculosis infantil, debido a la dificultad en la recolección del esputo y a la enfermedad paucibacilar primaria en los niños. Sin embargo, el rendimiento de una prueba de BAAR positiva en casos avanzados puede ser tan alto como en los adultos. La positividad bacteriológica informada es tan alta como del 33%, incluso en los estadíos tempranos de enfermedad primaria, tales como la adenopatía hiliar. Por lo tanto, se deben hacer esfuerzos para confirmar el diagnóstico con pruebas bacteriológicas en todos los casos de sospecha de tuberculosis. Puede llevarse a cabo el examen de los aspirados gástricos inducidos o espontáneos de esputo (AGs), lavados bronquiales, y cualquier otro fluido corporal pertinente. Además, se puede realizar el lavado broncoalveolar (BAL) cuando esté disponible. A la fecha, la sensibilidad y especificidad del examen de AG y BAL son similares; sin embargo, el examen de AG es más fácil de realizar. Un aspirado gástrico recogido temprano por la mañana es la muestra ideal para la mayoría de los niños pequeños con sospecha de TB. El aspirado es preferible para detectar BAAR y aislar M. tuberculosis. Los médicos deben recoger al menos tres muestras, independientemente del método que se ha seleccionado.
La coloración de Ziehl-Neelsen y de fluorocromos, tales como auramina y rodamina, son las herramientas de diagnóstico estándar y rápido de la tuberculosis. Una coloración de Ziehl-Neelsen puede revelar BAAR sólo si la muestra contiene más de 10000 bacilos por ml. Los recientes avances en la tecnología de luz LED ampliaron la aplicación de la microscopía fluorescente.
El cultivo de micobacterias de muestras respiratorias es un método útil para el diagnóstico en niños con sospecha de TB pulmonar. Se pueden utilizar los diferentes métodos de cultivo, tales como Löwenstein-Jensen (LJ) (medio sólido), métodos radiométricos (medio líquido BATEC 12B), y métodos no radiométricos (BATEC MGIT 960) para confirmar un diagnóstico en el estado paucibacilar. Los métodos más nuevos ofrecen resultados más rápidos y se pueden utilizar cuando están disponibles.
Los nuevos métodos de cultivo, tales como el medio TK (Salubris, Woburn, MA, EE.UU.), usan múltiple tintes indicadores, que permiten la detección precoz del crecimiento de las micobacterias. Los sistemas colorimétricos reducen los tiempos de respuesta, pero no se reportaron la precisión y robustez de estos métodos en las condiciones de campo. El análisis de susceptibilidad de la droga utiliza un microscopio de luz invertida para detectar rápidamente el crecimiento de micobacterias en un medio de cultivo líquido. Este análisis demostró un excelente rendimiento en condiciones de campo.
Los análisis basados en bacteriófagos utilizan virus bacteriófagos para infectar y detectar la presencia de M. tuberculosis viables aislados en muestras clínicas y cultivos. Se desarrollaron los siguientes dos enfoques principales: (1) el uso de la amplificación de fagos para detectar la presencia de micobacterias y (2) la detección de la luz producida por los fagos informadores de luciferasa luego de la infección por M. tuberculosis vivo.
Cuando los ensayos detectan M. tuberculosis en muestras libres de drogas, pero no detectan M. tuberculosis en muestras que contienen drogas, las cepas se clasifican como susceptibles a las drogas. Las pruebas con fagos tienen un tiempo de respuesta de 2-3 días, y estos ensayos requieren una infraestructura de laboratorio similar a la requerida para cultivos estándar. No hay información sobre la utilidad de estas pruebas en el diagnóstico de la TB en la infancia.
El uso de un sensor a gas en una matriz electrónica de olor (E-nose) para detectar diferentes especies de Mycobacterium en los cultivos y muestras de esputo es otro enfoque innovador que se encuentra actualmente en desarrollo. La matriz utiliza 14 sensores para perfilar un olor mediante la evaluación del cambio en las propiedades eléctricas de cada sensor cuando la matriz se expone a una mezcla de olores específicos. En un estudio reciente que analizó las muestras de esputo de adultos con tuberculosis y sin tuberculosis, E-nose tuvo una sensibilidad del 68% y una especificidad del 69%. Se requiere investigación adicional para mejorar la sensibilidad y especificidad de esta prueba y determinar la utilidad potencial de esta prueba en el diagnóstico de la TB infantil.
Diagnóstico molecular
Los métodos de diagnóstico de M. tuberculosis han mejorado recientemente, y las técnicas basadas en la amplificación de ácido nucleico (TAAN) permiten una detección rápida y sensible en escenarios clínicos. En la actualidad, varios ensayos están disponibles comercialmente para la detección de la M. tuberculosis. Las TAAN que utilizan reacción en cadena de la polimerasa (PCR) no puede diferenciar entre bacilos vivos y muertos, por lo tanto, estas pruebas siguen produciendo resultados positivos incluso después de un tratamiento exitoso. Las PCR son positivas en el 95-100% de casos con cultivo positivo pero sólo en el 50-60% de los casos con cultivo negativo.
La PCR en tiempo real se encuentra cada vez más disponible para su uso clínico, y esta prueba tiene la ventaja de reducir la contaminación cruzada y la capacidad de identificar la resistencia a la rifampicina. El gen rpoB del M. tuberculosis representa más del 95% de la resistencia a rifampicina. Debido a que la resistencia a la rifampicina suele ir acompañada por resistencia a la isoniacida, este ensayo se utiliza como un marcador para TB resistente a múltiples medicamentos.
Los ensayos de sonda lineales (ESL) son TAAN que detectan simultáneamente la infección por M. tuberculosis y amplifican regiones de resistencia a los medicamentos. Estos ensayos utilizan una tecnología en la que se aplica ADN amplificado a tiras que contienen sondas específicas para M. tuberculosis, resistente a la isoniacida y rifampicina. La OMS tiene ESLs para cultivos y muestras con baciloscopia positiva como parte de un compromiso más amplio de implementar nuevas tecnologías en los países con una alta carga de TB.
Además, las TAANs se utilizaron para la rápida detección de resistencia a rifampicina directamente de especímenes del esputo. El Xpert micobacterium tuberculosis/resistencia a la rifampicina es una prueba diagnóstica automatizada, rápida y simple de usar. Esta prueba identificó correctamente el 98% de las bacterias que eran resistentes a la rifampicina en un estudio a gran escala en adultos.
Tratamiento de la tuberculosis
Los principios del tratamiento de la tuberculosis para adultos y niños son los mismos. Los tratamientos combinados que se utilizan para tratar la enfermedad activa tienen como objetivo eliminar la replicación activa y latente de las micobacterias. Los regímenes consisten en una combinación de fármacos con mínima toxicidad que tienen diferentes acciones, y que impiden la aparición de organismos resistentes a los fármacos.
El tratamiento de la TB consiste en dos fases: una fase intensiva con una combinación de fármacos bactericidas para matar los bacilos de rápido crecimiento y una fase de continuación con menos medicamentos para erradicar los bacilos persistentes de crecimiento lento. El uso concomitante de esteroides en el tratamiento de la meningitis por TB redujo la tasa de mortalidad y la discapacidad severa.
Los comprimidos de dosis fijas combinadas aumentaron la adhesión a los regímenes de tratamiento; sin embargo, las marcadas diferencias en la absorción, distribución y excreción de los agentes farmacológicos en niños de diferentes edades pueden requerir ajustes de la dosis. La tabla 1 enumera los regímenes recomendados por la OMS según categoría de enfermedad. Se realizaron estudios farmacocinéticos en niños que indicaron que la edad es un factor determinante de los niveles séricos de todos los medicamentos antituberculosos de primera línea, y que los lactantes y niños pequeños tienen menores niveles séricos pico que los niños mayores o adultos.
Tuberculosis farmacorresistente
La pobre adherencia al tratamiento anti-TB es el principal factor que contribuye al fracaso del programa de control de TB y que lleva al desarrollo del aumento de la resistencia. El diagnóstico de los casos que se presentan con síntomas, junto con el tratamiento eficaz para asegurar que la mayoría se curen, ha contribuido a los países en desarrollo y desarrollados. Después de la institución de los Programas Nacionales de Tratamiento Directamente Observado, el riesgo anual de infección se redujo en Chile, Cuba y Uruguay. Las tasas de resistencia a los fármacos para cualquier medicamento contra la TB varían de 20% a 80% en diferente regiones geográficas. Debería sospecharse resistencia cuando un caso índice tiene resistencia conocida a la tuberculosis, cuando el niño muestra una mejoría inicial con el tratamiento anti-tuberculoso y luego se deteriora, o cuando no hay respuesta al tratamiento inicial. A veces el deterioro de la condición del niño después del primer tratamiento de la tuberculosis también podría ser debido al efecto paradójico de la terapia de la TB, no siempre debido a farmacorresistencia. La resistencia adquirida está bien descrita en adultos coinfectados por el VIH y que fueron tratados previamente para TB, que posiblemente resulta de la mala absorción de los medicamentos antituberculosos. Además, se informó la presencia de resistencia adquirida en la población pediátrica también, y los niños con co-infección VIH/TB deben ser estrechamente monitorizados.
La epidemiología global de la resistencia a las drogas empeoró en los últimos 40 años, especialmente con la emergencia y el reconocimiento cada vez mayor de fármacos con resistencia múltiple (FRM) a la tuberculosis y tuberculosis extensivamente resistente a los medicamentos (FER). La carga de enfermedad de tuberculosis resistente a los medicamentos se puede reducir mediante el tratamiento de los contactos con alto riesgo de infección tuberculosa y de progresión de la infección a la enfermedad. El tratamiento de la enfermedad TB FRM es caro y está asociado con un pronóstico pobre y alto riesgo de efectos tóxicos. Los principios para el manejo de la TB resistente a los medicamentos en los niños se encuentran resumidos en múltiples sitios. Se reportaron resultados excelentes. Las guías actuales recomiendan utilizar al menos cuatro fármacos en pacientes sin tratamiento previo, incluyendo un agente inyectable y una fluoroquinolona, durante una fase inicial de al menos 6 meses. La fase inicial debe seguirse por el uso de al menos tres de los fármacos más activos y mejor tolerados durante la fase de continuación de 12 a 18 meses. Los regímenes estandarizados se elaboraron para lugares donde las pruebas de sensibilidad a las drogas no están disponibles. Están disponibles seis clases de medicamentos de segunda línea; sin embargo, la investigación con respecto al uso de estos fármacos en niños es limitada, y son necesarios ensayos multicéntricos pediátricos. Las tasas de cepas resistentes a múltiples fármacos (resistentes a isoniacida y rifampicina), incluyendo cepas FER (también resistentes a las fluoroquinolonas y al menos a un agente inyectable de segunda línea, tal como amikacina, kanamicina, y/o capreomicina), están aumentando en todo el mundo.
Infección tuberculosa latente
La duración del tratamiento de la ITBL varía según la región. En los Estados Unidos, se recomienda un régimen de 9 meses de isoniacida para el tratamiento de la ITBL susceptible a drogas en niños de acuerdo con las directrices de la Academia Americana de Tórax y el CDC. Por el contrario, la OMS y el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica aconsejan un régimen de 6 meses de isoniacida para los niños. En las guías de Estados Unidos, el régimen de 6 meses es una alternativa aceptable sólo para los adultos no infectados por VIH. Seis meses de terapia proporcionan un grado sustancial de protección, pero los datos sugieren que regímenes más largos son superiores. En un estudio se observó que un régimen de 3 meses de terapia preventiva con isoniacida y rifampicina fue similar en eficacia a un régimen de 9 meses de isoniacida sola para el tratamiento de la ITBL en niños.
Conclusión
Los avances en el desarrollo de herramientas de diagnóstico de TB en la última década produjeron métodos prometedores para superar las principales barreras en la atención de la tuberculosis y en su control. En el futuro, las nuevas herramientas deben ser evaluadas rápidamente y desplegadas si se encuentra que son eficaces. El uso de herramientas de diagnóstico sin un tratamiento adecuado constituye una situación insostenible. Por lo tanto, a medida que se capitalizan los avances tecnológicos, debería aumentar el compromiso con el tratamiento. Es necesario el cierre de las brechas entre el conocimiento en diagnóstico, en medicamentos y en la prestación de la atención al paciente mientras se espera la próxima ola de nuevas tecnologías.
Tabla 1. Recomendaciones de regímenes de tratamiento de la tuberculosis en niños de la Organización Mundial de la Salud
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H: isoniacida; R: rifampicina; Z; pirazinamida; E: etambutol; TB: tuberculosis; VIH; virus de la inmunodeficiencia humana;2HRZ 4HR: fase intensiva de dos meses de isoniacida, rifampicina y pirazinamida diariamente, seguido de una fase de continuación de 4 meses de isoniacida y rifampicina diariamente.
Comentario: La tuberculosis infantil continúa siendo un problema relevante de Salud Pública a nivel nacional. El presente artículo realiza una revisión de los nuevos métodos diagnósticos, haciendo hincapié en la necesidad de desarrollar nuevos y más rápidos ensayos, para instaurar tratamientos más precoces. Cabe destacar la relevancia de la sospecha clínica de enfermedad tuberculosa, y la necesidad de dirigir todos los esfuerzos para la confirmación bacteriológica de la misma, lo que permitirá el tratamiento más adecuado según sensibilidad antibiótica y el seguimiento a largo plazo.
Referencias bibliográficas
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