Diagnóstico: El índice entre el diámetro de la arteria pulmonar y el diámetro de la aorta se asociaría con las exacerbaciones graves de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Autor(es): J. Michael Wells, George R. Washko, MeiLan K. Han et al.
Enlace N Engl J Med 2012;367:913-921
Resumen
|
Introducción
Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son episodios graves y se asocian con la rápida pérdida de función pulmonar y con mala calidad de vida. Las hospitalizaciones debido a estas exacerbaciones tienen una mortalidad del 21% a 1 año y del 55% a 5 años. Por ello es muy importante identificar a los pacientes en riesgo de sufrir estos episodios.
Las exacerbaciones agudas de la EPOC se caracterizan por aumento de la disnea, de la tos o de la producción de esputos. A menudo son la consecuencia de nuevas cepas de bacterias, de una infección o de la exposición a la contaminación ambiental. Además de estos desencadenantes, los pacientes con EPOC pueden sufrir aumento de los síntomas respiratorios debido a episodios cardiovasculares manifiestos o subclínicos, tales como isquemia, insuficiencia cardíaca y tromboembolia. Esta última provoca hasta el 25% de las exacerbaciones graves. La posibilidad de identificar los pacientes en riesgo de exacerbaciones agudas aumentó a partir de los datos del estudio ECLIPSE sobre la evaluación longitudinal de la EPOC para identificar criterios pronósticos indirectos. En este estudio se mostró la utilidad pronóstico de ciertas características clínicas, como las exacerbaciones previas. Sin embargo, los factores identificados en el mismo explican sólo una pequeña parte minoría de la variabilidad en el riesgo y son necesarios mejores instrumentos, especialmente para pronosticar las exacerbaciones que exigen hospitalización.
La enfermedad vascular pulmonar es un importante factor de riesgo de exacerbaciones y muerte. La tomografía computarizada (TC) se puede emplear para medir el diámetro de la arteria pulmonar y el índice entre el diámetro de la arteria pulmonar y el diámetro aórtico (índice AP: A). Ambos coinciden con los resultados de las mediciones invasivas de la presión de la arteria pulmonar. Los autores postulan que el índice AP: A >1 se asociaría con antecedentes de exacerbaciones agudas de la EPOC en los pacientes incorporados a este estudio, el estudio COPDGene (por las siglas del inglés) y se asociarían independientemente con el riesgo de episodios ulteriores, tanto en la cohorte longitudinal COPDGene como en una cohorte de validación del estudio ECLIPSE.
Métodos
El COPDGene fue un estudio multicéntrico, de observación, que incorporó a personas de 45 - 80 años, fumadoras o con antecedentes de tabaquismo. A fin de identificar factores genéticos asociados con la EPOC, se les efectuó espirometría prebroncodilatador y posbroncodilatador, la prueba de los 6 minutos de caminata y TC pulmonar y llenaron cuestionarios sobre sus síntomas.
Se incorporó a un total de 10300 personas. Se incluyó en el análisis a los 3464 participantes que sufrían EPOC en estadio II a IV de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). (Los estadios van de I a IV y los más altos indican enfermedad más grave). De estos pacientes, 2985 (86%) participaron en un estudio de seguimiento longitudinal de su evolución clínica (mediana de seguimiento 2,1 años), incluidas las exacerbaciones.
El ECLIPSE fue un estudio longitudinal de tres años con el objetivo de identificar criterios de valoración indirectos, entre ellos biomarcadores y mediciones en la TC, que estuvieran asociados con progresión de la enfermedad y exacerbaciones en personas con diversos subtipos de EPOC. Los detalles sobre este estudio se publicaron anteriormente. El análisis para este trabajo incluyó a los 2005 participantes del ECLIPSE que completaron 3 años de seguimiento y tenían una TC inicial, así como los datos clínicos necesarios para la aplicación de modelos multifactoriales de riesgo de exacerbación.
Determinación de las exacerbaciones
Las exacerbaciones de la EPOC fueron referidas por los pacientes, tanto en el estudio COPDGene como en el ECLIPSE. Estos episodios se caracterizaron y se cuantificaron en ambos estudios por las respuestas a un cuestionario modificado del cuestionario Epidemiology Standardization Project (American Thoracic Society–Division of Lung Diseases [ATS-DLD]-78). En ambos estudios se consideró que los participantes sufrían una exacerbación grave si aumentaban la disnea, la tos o la producción de esputos y necesitaban ser hospitalizados para su tratamiento. Las exacerbaciones de leves a moderadas se caracterizaron por síntomas similares, que recibieron tratamiento ambulatorio con antibióticos o glucocorticoides o fueron tratados en una visita al servicio de urgencias. La aparición y la frecuencia de todas las exacerbaciones (de leves a moderadas y graves) se analizaron como criterios de valoración secundarios.
Estudios por imágenes
Para los participantes del COPDGene, el parénquima pulmonar y las vías respiratorias se estudiaron con TC volumétricas del tórax obtenidas sin medio de contraste. Se determinó el grado de enfisema y la enfermedad de las vías respiratorias y se realizaron determinaciones de los cortes vasculares (diámetro de la arteria pulmonar principal a nivel de su bifurcación y el diámetro de la aorta ascendente en su dimensión máxima).
Resultados
De los 3690 pacientes con EPOC en fase de GOLD II a IV que se incorporaron al estudio, 3464 (94%) tuvieron datos completos de TC para analizar. Se dividió a los pacientes en dos grupos según el índice AP: A (índice AP:A ≤ 1 o AP:A > 1). El índice AP:A > 1 se consideró indicativo de dilatación relativa de la arteria pulmonar. En relación con el grupo con índice AP:A de 1 o menor, en el grupo con índice AP:A > 1 hubo más mujeres, más personas de raza negra y mayor índice de masa corporal; mayores tasas de asma, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad tromboembólica, apnea del sueño, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y más empleo de oxígeno; peor función pulmonar y síntomas pulmonares más graves, según las puntuaciones del Cuestionario respiratorio de St. Georges (SGRQ), (que van del 0 al 100, donde las puntuaciones más altas indican peor calidad de vida) y del cuestionario modificado del Medical Research Council (MRC), en el que las puntuaciones van de 0 a 4, y las más altas indican más disnea. El grupo con índice AP: A > 1 tuvo mayor proporción de volumen pulmonar con enfisema en la TC y mayor proporción de superficie de la pared bronquial de cuarta generación, pero ambos grupos mostraron niveles similares de atrapamiento aéreo.
Asociación entre el índice AP: A y las exacerbaciones graves a la incorporación al estudio
Más pacientes con índice AP: A > 1 que aquellos con índice AP: A de 1 o menos refirieron una exacerbación grave en el año anterior a su incorporación al estudio (53% vs. 13%; P < 0,001). Se hallaron también asociaciones unifactoriales significativas entre las exacerbaciones graves y la menor edad, la raza negra, el empleo de oxígeno complementario, la insuficiencia cardíaca congestiva, la apnea del sueño, la enfermedad tromboembólica, la ERGE, el asma, la bronquitis crónica, el desempeño de un trabajo peligroso (con exposición a polvo o sustancias químicas volátiles) y los múltiples marcadores de gravedad de la enfermedad. En modelos unifactoriales, el aumento del diámetro de la arteria pulmonar, el aumento de la proporción de volumen pulmonar con enfisema en la TC, el aumento de la proporción de superficie de pared de cuarta generación y el atrapamiento aéreo también se asociaron con exacerbaciones graves. Los análisis de regresión logística múltiple mostraron asociaciones independientes significativas continuas entre las exacerbaciones graves y la menor edad, los valores de FEV1 más bajos, la puntuación más alta en el SGRQ y el índice AP: A >1 (P < 0,001).
Utilidad del índice AP: A para pronosticar exacerbaciones graves a futuro Los análisis revelaron que el índice AP: A > 1 se asoció con exacerbaciones graves en la cohorte de seguimiento longitudinal del estudio COPDGene y con exacerbaciones graves a futuro tras ajustar para diversos factores.
Asociación entre el índice AP: A y todas las exacerbaciones
En análisis de regresión multifactorial de datos del estudio COPDGene, el aumento del índice AP: A también se asoció con el aumento de cualquier exacerbación, así como con la frecuencia de estos episodios (P < 0,001). En la cohorte de validación del ECLIPSE, el índice AP: A > 1 se asoció con todas las exacerbaciones a 1 año y a 3 años (P < 0,001 a 1 año y P < 0,001 a 3 años). Aunque el índice AP: A > 1se asoció con todas las exacerbaciones y con las exacerbaciones graves, no se asoció independientemente con episodios de leves a moderados.
Conclusiones
Los autores estudiaron la relación entre las exacerbaciones agudas de la EPOC y una medición de enfermedad vascular pulmonar en la TC de fácil ejecución. Hallaron que el índice AP: A > 1 al inicio se asoció con exacerbaciones a futuro de la EPOC, especialmente de aquellas que necesitaron hospitalización. El índice AP: A también parece ser mejor que muchos factores de riesgo establecidos para las exacerbaciones, entre ellos la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la puntuación SGRQ, la disnea, la bronquitis crónica y la FEV1 así como factores pronósticos en la TC identificados recientemente.
Muchos pacientes que consultan con aumento de la disnea, tos o producción de esputos compatibles con el diagnóstico de exacerbaciones agudas de la EPOC tienen mala evolución debido a cardiopatía, ya sea clínicamente aparente o no diagnosticada. Aunque la insuficiencia cardíaca congestiva, la apnea del sueño y la enfermedad tromboembólica no se asociaron independientemente con exacerbaciones, el valor del índice AP: A se debe en parte a que puede identificar a los pacientes con enfermedad vascular pulmonar como consecuencia de estos trastornos y que tienen riesgo especial de desencadenantes cardiovasculares de exacerbación. El aumento del índice AP: A también identifica a los pacientes con enfermedad vascular pulmonar como consecuencia de enfisema y capacidad limitada para acomodar el desequilibrio ventilación-perfusión y la mayor demanda de oxígeno asociada con muchas causas de las exacerbaciones agudas de la EPOC.
La medición del índice AP: A es valiosa y exige mínima capacitación.
Artículos relacionados
Referencias bibliográficas
1. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532-555
CrossRef | Web of Science | Medline
2. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370:765-773
CrossRef | Web of Science | Medline
3. Anzueto A, Sethi S, Martinez FJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2007;4:554-564
CrossRef | Medline
4. Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;347:465-471
Free Full Text | Web of Science | Medline
5. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351:2611-2618
Free Full Text | Web of Science | Medline
6. Zvezdin B, Milutinov S, Kojicic M, et al. A postmortem analysis of major causes of early death in patients hospitalized with COPD exacerbation. Chest 2009;136:376-380
CrossRef | Web of Science | Medline
7. Rizkallah J, Man SF, Sin DD. Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis. Chest 2009;135:786-793
CrossRef | Web of Science | Medline
8. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010;363:1128-1138
Free Full Text | Web of Science | Medline
9. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:158-164
CrossRef | Web of Science | Medline
10. McGhan R, Radcliff T, Fish R, Sutherland ER, Welsh C, Make B. Predictors of rehospitalization and death after a severe exacerbation of COPD. Chest 2007;132:1748-1755
CrossRef | Web of Science | Medline
11. Terzano C, Conti V, Di Stefano F, et al. Comorbidity, hospitalization, and mortality in COPD: results from a longitudinal study. Lung 2010;188:321-329
CrossRef | Web of Science | Medline
12. Perez-Enguix D, Morales P, Tomas JM, Vera F, Lloret RM. Computed tomographic screening of pulmonary arterial hypertension in candidates for lung transplantation. Transplant Proc 2007;39:2405-2408
CrossRef | Web of Science | Medline
13. Devaraj A, Wells AU, Meister MG, Corte TJ, Wort SJ, Hansell DM. Detection of pulmonary hypertension with multidetector CT and echocardiography alone and in combination. Radiology 2010;254:609-616
CrossRef | Web of Science | Medline
14. Ng CS, Wells AU, Padley SP. A CT sign of chronic pulmonary arterial hypertension: the ratio of main pulmonary artery to aortic diameter. J Thorac Imaging 1999;14:270-278
CrossRef | Web of Science | Medline
15. Regan EA, Hokanson JE, Murphy JR, et al. Genetic epidemiology of COPD (COPDGene) study design. COPD 2010;7:32-43
CrossRef | Medline
16. Stewart JI, Moyle S, Criner GJ, et al. Automated telecommunication to obtain longitudinal follow-up in a multicenter cross-sectional COPD study. COPD 2012 June 7 (Epub ahead of print).
17. Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, et al. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE). Eur Respir J 2008;31:869-873
CrossRef | Web of Science | Medline
18. Ferris BG. Epidemiology Standardization Project (American Thoracic Society). Am Rev Respir Dis 1978;118:1-120
Web of Science | Medline
19. Han MK, Kazerooni EA, Lynch DA, et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in the COPDGene study: associated radiologic phenotypes. Radiology 2011;261:274-282
CrossRef | Web of Science | Medline
20. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGene Study. Chest 2011;140:626-633
CrossRef | Web of Science | Medline
21. Barr RG, Bluemke DA, Ahmed FS, et al. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling. N Engl J Med 2010;362:217-227
Free Full Text | Web of Science | Medline
22. Vassaux C, Torre-Bouscoulet L, Zeineldine S, et al. Effects of hyperinflation on the oxygen pulse as a marker of cardiac performance in COPD. Eur Respir J 2008;32:1275-1282
CrossRef | Web of Science | Medline
23. Barbera JA, Riverola A, Roca J, et al. Pulmonary vascular abnormalities and ventilation-perfusion relationships in mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:423-429
CrossRef | Web of Science | Medline
24. Christensen CC, Ryg MS, Edvardsen A, Skjonsberg OH. Relationship between exercise desaturation and pulmonary haemodynamics in COPD patients. Eur Respir J 2004;24:580-586
CrossRef | Web of Science | Medline
25. Matsuoka S, Washko GR, Dransfield MT, et al. Quantitative CT measurement of cross-sectional area of small pulmonary vessel in COPD: correlations with emphysema and airflow limitation. Acad Radiol 2010;17:93-99
CrossRef | Web of Science | Medline
26. Matsuoka S, Washko GR, Yamashiro T, et al. Pulmonary hypertension and computed tomography measurement of small pulmonary vessels in severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:218-225
CrossRef | Web of Science | Medline
27. Gordon C, Gudi K, Krause A, et al. Circulating endothelial microparticles as a measure of early lung destruction in cigarette smokers. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:224-232
CrossRef | Web of Science | Medline
28. Alford SK, van Beek EJ, McLennan G, Hoffman EA. Heterogeneity of pulmonary perfusion as a mechanistic image-based phenotype in emphysema susceptible smokers. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:7485-7490
CrossRef | Web of Science | Medline
29. Yanbaeva DG, Dentener MA, Creutzberg EC, Wesseling G, Wouters EF. Systemic effects of smoking. Chest 2007;131:1557-1566
30. Reed RM, Iacono A, DeFilippis A, et al. Statin therapy is associated with decreased pulmonary vascular pressures in severe COPD. COPD 2011;8:96-102
31. Wright JL, Zhou S, Preobrazhenska O, et al. Statin reverses smoke-induced pulmonary hypertension and prevents emphysema but not airway remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:50-58
32. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-698
33. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695-703
1. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532-555
CrossRef | Web of Science | Medline
2. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet 2007;370:765-773
CrossRef | Web of Science | Medline
3. Anzueto A, Sethi S, Martinez FJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2007;4:554-564
CrossRef | Medline
4. Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;347:465-471
Free Full Text | Web of Science | Medline
5. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351:2611-2618
Free Full Text | Web of Science | Medline
6. Zvezdin B, Milutinov S, Kojicic M, et al. A postmortem analysis of major causes of early death in patients hospitalized with COPD exacerbation. Chest 2009;136:376-380
CrossRef | Web of Science | Medline
7. Rizkallah J, Man SF, Sin DD. Prevalence of pulmonary embolism in acute exacerbations of COPD: a systematic review and metaanalysis. Chest 2009;135:786-793
CrossRef | Web of Science | Medline
8. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2010;363:1128-1138
Free Full Text | Web of Science | Medline
9. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:158-164
CrossRef | Web of Science | Medline
10. McGhan R, Radcliff T, Fish R, Sutherland ER, Welsh C, Make B. Predictors of rehospitalization and death after a severe exacerbation of COPD. Chest 2007;132:1748-1755
CrossRef | Web of Science | Medline
11. Terzano C, Conti V, Di Stefano F, et al. Comorbidity, hospitalization, and mortality in COPD: results from a longitudinal study. Lung 2010;188:321-329
CrossRef | Web of Science | Medline
12. Perez-Enguix D, Morales P, Tomas JM, Vera F, Lloret RM. Computed tomographic screening of pulmonary arterial hypertension in candidates for lung transplantation. Transplant Proc 2007;39:2405-2408
CrossRef | Web of Science | Medline
13. Devaraj A, Wells AU, Meister MG, Corte TJ, Wort SJ, Hansell DM. Detection of pulmonary hypertension with multidetector CT and echocardiography alone and in combination. Radiology 2010;254:609-616
CrossRef | Web of Science | Medline
14. Ng CS, Wells AU, Padley SP. A CT sign of chronic pulmonary arterial hypertension: the ratio of main pulmonary artery to aortic diameter. J Thorac Imaging 1999;14:270-278
CrossRef | Web of Science | Medline
15. Regan EA, Hokanson JE, Murphy JR, et al. Genetic epidemiology of COPD (COPDGene) study design. COPD 2010;7:32-43
CrossRef | Medline
16. Stewart JI, Moyle S, Criner GJ, et al. Automated telecommunication to obtain longitudinal follow-up in a multicenter cross-sectional COPD study. COPD 2012 June 7 (Epub ahead of print).
17. Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, et al. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE). Eur Respir J 2008;31:869-873
CrossRef | Web of Science | Medline
18. Ferris BG. Epidemiology Standardization Project (American Thoracic Society). Am Rev Respir Dis 1978;118:1-120
Web of Science | Medline
19. Han MK, Kazerooni EA, Lynch DA, et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in the COPDGene study: associated radiologic phenotypes. Radiology 2011;261:274-282
CrossRef | Web of Science | Medline
20. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGene Study. Chest 2011;140:626-633
CrossRef | Web of Science | Medline
21. Barr RG, Bluemke DA, Ahmed FS, et al. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling. N Engl J Med 2010;362:217-227
Free Full Text | Web of Science | Medline
22. Vassaux C, Torre-Bouscoulet L, Zeineldine S, et al. Effects of hyperinflation on the oxygen pulse as a marker of cardiac performance in COPD. Eur Respir J 2008;32:1275-1282
CrossRef | Web of Science | Medline
23. Barbera JA, Riverola A, Roca J, et al. Pulmonary vascular abnormalities and ventilation-perfusion relationships in mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:423-429
CrossRef | Web of Science | Medline
24. Christensen CC, Ryg MS, Edvardsen A, Skjonsberg OH. Relationship between exercise desaturation and pulmonary haemodynamics in COPD patients. Eur Respir J 2004;24:580-586
CrossRef | Web of Science | Medline
25. Matsuoka S, Washko GR, Dransfield MT, et al. Quantitative CT measurement of cross-sectional area of small pulmonary vessel in COPD: correlations with emphysema and airflow limitation. Acad Radiol 2010;17:93-99
CrossRef | Web of Science | Medline
26. Matsuoka S, Washko GR, Yamashiro T, et al. Pulmonary hypertension and computed tomography measurement of small pulmonary vessels in severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:218-225
CrossRef | Web of Science | Medline
27. Gordon C, Gudi K, Krause A, et al. Circulating endothelial microparticles as a measure of early lung destruction in cigarette smokers. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:224-232
CrossRef | Web of Science | Medline
28. Alford SK, van Beek EJ, McLennan G, Hoffman EA. Heterogeneity of pulmonary perfusion as a mechanistic image-based phenotype in emphysema susceptible smokers. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:7485-7490
CrossRef | Web of Science | Medline
29. Yanbaeva DG, Dentener MA, Creutzberg EC, Wesseling G, Wouters EF. Systemic effects of smoking. Chest 2007;131:1557-1566
30. Reed RM, Iacono A, DeFilippis A, et al. Statin therapy is associated with decreased pulmonary vascular pressures in severe COPD. COPD 2011;8:96-102
31. Wright JL, Zhou S, Preobrazhenska O, et al. Statin reverses smoke-induced pulmonary hypertension and prevents emphysema but not airway remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:50-58
32. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-698
33. Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet 2009;374:695-703
No hay comentarios:
Publicar un comentario