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domingo, 6 de abril de 2014

Hemorragias y coagulopatías en pacientes graves 

Una patología frecuente en UCI: El tratamiento de la hemorragia en pacientes graves continúa siendo un desafío. La causa de la hemorragia puede ser compleja y quizás se la conoce sólo parcialmente con las herramientas diagnósticas y las estrategias terapéuticas disponibles en la actualidad.

Dres. Hunt BJ.
N Engl J Med 2014;370:847-59.

Resumen


                                                                                                                                                                



Introducción

La coagulopatía es una entidad en la que la capacidad de coagulación de la sangre está disminuida. Este trastorno es frecuente en los pacientes de las unidades de cuidados intensivos (UCI). La falta de evidencia para el tratamiento de las coagulopatías en los enfermos graves es notable. 


Diagnóstico diferencial 


La anamnesis y el examen físico son fundamentales, ya que muchas entidades diferentes pueden alterar de la misma manera las pruebas de laboratorio. Por ejemplo, la insuficiencia hepática terminal y la coagulación intravascular diseminada producen trombocitopenia y cambios similares en las pruebas de coagulación y sin embargo el tratamiento y el pronóstico de ambas son muy diferentes.

El frotis de sangre periférica es una herramienta esencial en la mayoría de los casos para confirmar la plaquetopenia y la presencia o la ausencia de otras características diagnósticas, tales como fragmentación de los eritrocitos, alteraciones morfológicas de las plaquetas o evidencia de displasia o deficiencia hematínica.

Una vez que se determinó que la causa subyacente no responde a agentes terapéuticos que modifican la coagulación (e.g., antagonistas de la vitamina K, heparinoides o inhibidores directos del factor Xa o IIa), es necesario evaluar las características de la hemorragia, que puede incluir petequias diseminadas y hemorragia mucosa en los trastornos plaquetarios, sangrado en napa de las superficies desepitelizadas y hemorragia rápida de los grandes vasos dañados.


Tratamiento de las coagulopatías


El primer principio del tratamiento de las coagulopatías es no corregir las alteraciones de laboratorio con hemoderivados a menos que haya hemorragia, que sea necesario un procedimiento quirúrgico o ambos.


Hemorragia intensa


No hay evidencia sobre el empleo de hemoderivados para las hemorragias importantes, ya que cuando éstos se introdujeron para pacientes en cuidados intensivos hace décadas, nunca se evaluaron en estudios clínicos aleatorizados. Posteriormente, se restringió el empleo de hemoderivados debido a las preocupaciones sobre las infecciones transmitidas por transfusiones (VIH, hepatitis y una nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt–Jakob).

En ausencia de estudios aleatorizados, controlados, otras investigaciones, tales como estudios retrospectivos de víctimas militares y más tarde, estudios similares de víctimas civiles que mostraron mayor supervivencia con la transfusión de 1 U de plasma fresco congelado por cada unidad de eritrocitos, motivaron la administración más precoz de mayor número de unidades de plasma fresco congelado. Sin embargo, estos estudios recibieron críticas debido a defectos metodológicos y heterogeneidad entre ellos.

A pesar de la falta de evidencia de que la hemorragia posquirúrgica y la hemorragia gastrointestinal u obstétrica se asocien con cambios hemostáticos similares a los de la coagulopatía traumática aguda, el empleo precoz de la transfusión de plasma fresco congelado en proporción plasma: eritrocitos 1:1 o 1:2 está muy difundido. Este aumento del empleo de plasma no carece de riesgos, ya que incrementa la incidencia de lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión.

En un estudio con pacientes con traumatismos que recibieron <10 U deconcentrado de eritrocitos dentro de las 12 horas de su ingreso, la administración de más de 6 unidades de plasma fresco congelado, en comparación con ninguna transfusión, se asoció con mayores tasas de síndrome de dificultad respiratoria aguda y de síndrome de disfunción multiorgánica.

El estudio multicéntrico, aleatorizado North American Pragmatic, Randomized Optimal Platelets and Plasma Ratios está evaluando el efecto sobre las tasas de muerte a 24 horas y a 30 días de distintas proporciones de hemoderivados administrados a pacientes con traumatismos que necesitarán transfusiones masivas (>10 U de concentrado de eritrocitos dentro de las 24 horas siguientes).

A pesar de que en América del norte aumentó el empleo de plasma fresco congelado en pacientes con hemorragia importante, éste fue abandonado por algunos profesionales europeos, que emplean concentrado de factores (concentrado de complejo de protrombina, factor XIII y fibrinógeno).

Otros profesionales creen que el tratamiento de la hemorragia intensa debe comenzar complementando el fibrinógeno con ácido tranexámico, un derivado sintético del aminoácido lisina que actúa como antifibrinolítico y emplear eritrocitos y líquidos intravenosos según necesidad.

El fibrinógeno es una molécula esencial en la coagulación. Es la proteína que forma la fibrina, el ligando para la agregación plaquetaria y en pacientes con hemorragia importante es más necesario que cualquier otra proteína hemostática. Esta necesidad refleja aumento del consumo, pérdida, dilución y fibrinógenolisis.

Sobre la base de estas funciones múltiples, aún en ausencia de evidencia de estudios aleatorizados, controlados, las recomendaciones para el tratamiento de la hemorragia por traumatismo indican que el umbral para administrar fibrinógeno debe ser 1,5- 2,0 g por litro. No se sabe si la administración precoz de fibrinógeno y el empleo de concentrado de complejo de protrombina, en relación con el empleo de plasma fresco congelado, mejora los resultados en pacientes con hemorragia importante. 

Se debe administrar ácido tranexámico a todos los pacientes con hemorragia intensa tras un traumatismo. Esta recomendación está avalada por un gran estudio aleatorizado, controlado, el Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Hemorrhage (CRASH-2), en el que se asignó aleatoriamente a 20000 pacientes con traumatismos y hemorragia a recibir ácido tranexámico o placebo.


Las muertes por hemorragia disminuyeron en un tercio en los pacientes que recibieron ácido tranexámico dentro de las 3 horas posteriores a la lesión. Los investigadores del CRASH-2 recomendaron administrar el ácido tranexámico lo antes posible, ya que dejó de ser eficaz y aparentemente se asoció con aumento de la mortalidad cuando se lo administró más de 3 horas después del traumatismo.

La incidencia de trombosis tras el traumatismo no aumentó en los pacientes del estudio. Desde hace años hay evidencia sólida de que el ácido tranexámico reduce la necesidad de transfusiones durante la cirugía, aunque su efecto sobre los episodios tromboembólicos y la mortalidad en estos pacientes sigue siendo incierto.


Apoyo hemostático para procedimientos invasivos 

No hay evidencia que apoye el empleo profiláctico de plasma fresco congeladopara corregir resultados anormales en las pruebas de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado y fibrinógeno) antes de un procedimiento invasivo. Estas pruebas no tienen valor pronóstico y el empleo de plasma fresco congelado puede no corregir los resultados anormales de las mismas. No hay consenso sobre qué resultados en las pruebas de coagulación exigen la administración de plasma fresco congelado.


La generación de trombina, aunque retrasada, es normal o está aumentada cuando el índice de protrombina es 1,5 o menos, por lo que se sugiere que éste es satisfactorio cuando se debe insertar un catéter venoso central o un catéter arterial en pacientes en quienes la compresión directa puede ayudar para la hemostasia sin necesidad de administrar plasma fresco congelado profiláctico.

Como regla general, el aporte alimentario de vitamina K, que es necesaria para la formación de los factores de coagulación II, VII, IX y X, puede ser insuficiente durante la hospitalización. A pesar de la falta de evidencia de alta calidad y la incapacidad de la vitamina K para corregir la coagulopatía causada por enfermedad hepática, se recomienda administrar vitamina K1 (por lo menos 1 mg diario por vía oral o 10 mg intravenosos por semana) para los pacientes de cuidados intensivos en riesgo.

Coagulación intravascular diseminada


La coagulación intravascular diseminada es un síndrome adquirido caracterizado por la activación intravascular difusa de la coagulación generada por diferentes causas. Se origina en la microvasculatura y el daño que puede causar es tan grave que produce disfunción orgánica. 


La coagulación intravascular diseminada habitualmente se manifiesta como hemorragia y sólo en el 5 - 10% de los casos aparecen nada más que microtrombos (e.g., isquemia digital). Las manifestaciones dependen de la causa y de las defensas del huésped. La causa más frecuente es la sepsis en pacientes en cuidados intensivos, con una gama de bacterias desde Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

La compleja fisiopatología está mediada por patrones moleculares asociados a las bacterias, que generan una respuesta inflamatoria en el huésped a través de señales para receptores específicos. Por ejemplo, la señalización por medio de receptores tipo peaje o receptores del complemento inicia la señalización intracelular, que produce la síntesis de varias proteínas (entre ellas las citocinas proinflamatorias). Estas proteínas desencadenan cambios hemostáticos, que llevan al aumento del factor tisular, la alteración de los anticoagulantes fisiológicos y la fibrinólisis. El factor tisular es esencial en este proceso. Su aumento activa la coagulación, produce la deposición generalizada de fibrina y trombosis microvasculares y puede contribuir a la disfunción multiorgánica. 

El consumo de las proteínas de la coagulación y las plaquetas produce tendencia hemorrágica, con trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromoboplastina parcial activado, hipofibrinogenemia y aumento de los productos de degradación de la fibrina, como los d-dímeros. Los anticoagulantes fisiológicos también se consumen en el proceso de inhibir los numerosos factores de coagulación activados.

En la coagulación intravascular diseminada fulminante, el consumo y la disminución de las plaquetas y las proteínas de la coagulación suelen producir sangrado en napa en los accesos vasculares y las heridas, pero ocasionalmente causan hemorragias profusas.


El pilar fundamental para tratar esta entidad sigue siendo el tratamiento de la causa subyacente (e.g., sepsis). Las recomendaciones terapéuticas se basan principalmente sobre la opinión de los especialistas, que sugieren reemplazar las proteínas de la coagulación y las plaquetas en los pacientes con hemorragia. La transfusión de plaquetas está indicada para mantener la cifra de las mismas en más de 50000 por mm3, junto con la administración de plasma fresco congelado para mantener el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada 1,5 veces menor que el tiempo normal de control y una fuente de fibrinógeno para mantener una cifra < 1,5 g por litro.



Los antifibrinolíticos están contraindicados, ya que el sistema fibrinolítico es necesario durante la recuperación para asegurar la disolución de la fibrina diseminada. No hay suficiente evidencia clínica para recomendar el empleo de heparina en pacientes con coagulación intravascular diseminada.


Trombocitopenia


Mecanismos fisiopatológicos


La trombocitopenia se puede deber a disminución de la producción o aumento de la destrucción de plaquetas, así como a secuestro en el bazo. Entre los que ingresan a la UCI, se produce en alrededor del 20% de los pacientes clínicos y en un tercio de los quirúrgicos. Puesto que las causas pueden ser numerosas, es importante identificar a los pacientes en quienes la trombocitopenia exige una acción específica y urgente (e.g., la trombocitopenia inducida por heparina y la púrpura trombocitopénica trombótica). La trombocitopenia inducida por fármacos es un desafío diagnóstico, porque los pacientes graves a menudo reciben múltiples medicamentos que pueden causarla.

El umbral de 10.000 plaquetas por mm3 para la transfusión de plaquetas en pacientes estables es hemostáticamente eficaz y costo efectivo para disminuir la necesidad de transfusiones de plaquetas. Los pacientes con insuficiencia sostenida de la producción de plaquetas, como los que padecen mielodisplasia o anemia aplástica, pueden no sufrir hemorragias graves con cifras inferiores a 5000 - 10000 por mm3. El umbral debe ser mayor para pacientes con otras alteraciones hemostáticas o con mayor presión sobre el recambio trombocítico o la función plaquetaria.


Si el paciente está sangrando se deben mantener las plaquetas en 50.000 por mm3Para los que sufrieron hemorragia del sistema nervioso central o tienen riesgo de ésta, o los que serán sometidos a neurocirugía se recomiendan cifras de plaquetas >100.000 por mm3.

Causas inmunológicas


En general, la disminución brusca del número de plaquetas con el antecedente de cirugía reciente sugiere una causa inmunológica o una reacción adversa a la transfusión. La trombosis trombocitopénica inducida por heparina es un trastorno protrombótico infrecuente, transitorio, autoinmune, causado por la formación de anticuerpos IgG que provocan activación plaquetaria por la formación de anticuerpos contra complejos de factor plaquetario 4 y heparina.

Púrpura postransfusional 


La púrpura postransfusional es un trastorno hemorrágico raro causado por un aloanticuerpo específico contra las plaquetas, habitualmente el antígeno HPA-1a en el receptor. El HPA-1a reacciona con las plaquetas del donante y las destruye, así como también las plaquetas del receptor. La mayoría de los afectados son mujeres multíparas que se sensibilizaron durante el embarazo.

Los tratamientos incluyen gamma globulina intravenosa, glucocorticoides y plasmaféresis. La gamma globulina intravenosa en dosis altas (2 g por kilo administrados durante 2 o durante 5 días) aumenta el número de plaquetas en el 85% de los casos. Pueden ser necesarias numerosas transfusiones de plaquetas para detener la hemorragia grave antes de que responda a la gamma globulina. 


Microangiopatías trombóticas 

Las microangiopatías trombóticas se caracterizan por gran trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. Hay tres entidades principales: la púrpura trombocitopénica trombótica, el síndrome urémico hemolítico y el síndrome HELLP (relacionado con el embarazo, caracterizado por hemólisis, aumento de las enzimas hepáticas y bajo número de plaquetas).

La mayoría de los casos de púrpura trombocitopénica trombótica se deben a la deficiencia de una disintegrina y metaloproteinasa con trombospondina tipo 1 motif 13 (ADAMTS13), trastorno que puede ser hereditario o causado por destrucción autoinmune. La ausencia de ADAMTS13 produce la persistencia del factor de von Willebrand de alto peso molecular, que puede causar agregación plaquetaria espontánea cuando la proteína sufre gran estrés de cizallamiento.

La tasa de mortalidad en los casos no tratados es de casi el 95%, pero con plasmaféresis precoz la supervivencia es del 80 - 90%. El rituximab reduce la tasa de recidiva de la forma autoinmune del 57% al 10%. La púrpura trombocitopénica trombótica es una urgencia y en los casos no tratados la mortalidad es del 90%, en general por infarto de miocardio debido a trombos plaquetarios en las arterias coronarias. Por ello, cuando se la diagnostica o no se la puede descartar se debe efectuar la plasmaféresis con urgencia. 

Enfermedad hépática


La trombopoyetina y la mayoría de las proteínas hemostáticas se sintetizan en el hígado. La disminución de la función de síntesis hepática produce la prolongación de las pruebas de coagulación (en especial el tiempo de protrombina) y la disminución del número de plaquetas, aunque el factor VIII y el factor de Willebrand aumentan. En la enfermedad hepática crónica también aumentan las posibilidades de fibrinólisis debido a que el hígado no puede metabolizar el activador del plasminógeno titular.


En la enfermedad hepática colestásica, disminuye la absorción de las vitaminas liposolubles, con la consiguiente disminución de los factores de coagulación II, VII, IX y X dependientes de la vitamina K. Además, en las hepatopatías, la falta de la eliminación enzimática normal de ácido siálico del fibrinógeno produce disfibrinogenemia.

Paralelamente con la reducción de los factores de coagulación, hay una reducción similar de la producción de anticoagulantes fisiológicos. Por eso, ya no se considera que los pacientes con hepatopatía crónica y tiempo de protrombina prolongado tengan deficiencia de factores de coagulación, ya que su coagulación tiene un nuevo equilibrio y la generación de trombina habitualmente es normal.


Si hay hemorragia en presencia de enfermedad hepática, las recomendaciones indican tratamiento con hemoderivados según los resultados del recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de trombina y el fibrinógeno.

En un estudio aleatorizado controlado reciente se comparó entre una estrategia transfusional liberal (hemoglobina <9 g por decilitro) y una estrategia restrictiva (hemoglobina <7 g por decilitro) en pacientes con hemorragia digestiva alta aguda.

Los pacientes tratados con la estrategia restrictiva tuvieron mayor supervivencia (6 semanas) y menor tasa de nueva hemorragia que aquéllos tratados con la estrategia liberal. Aunque no hay estudios similares en la coagulopatía o la trombocitopenia, parece sensato adoptar un enfoque restrictivo para el empleo de plasma fresco congelado y plaquetas en pacientes con hemorragia digestiva alta aguda. En los pacientes con enfermedad hepática y pruebas que indican síntesis anormal de factores de la coagulación, se debe administrar vitamina K.

Nefropatía


La hemorragia urémica se manifiesta con equimosis, púrpura, epistaxis y sangrado en los lugares de venopuntura debido a alteración de la función plaquetaria. Ésta se produce por cambios complejos, entre ellos el factor de von Willebrand disfuncional, la disminución de la producción de tromboxano, el aumento de las cifras de AMP cíclico y GMP cíclico, las toxinas urémicas, la anemia y la alteración de los gránulos plaquetarios.

La anemia que con frecuencia acompaña a la enfermedad renal causa la pérdida del flujo laminar en las arteriolas, de modo que los eritrocitos ya no empujan a las plaquetas y el plasma hacia el endotelio. Esto causa prolongación del tiempo de sangría. El tratamiento de la anemia corrige parcialmente este problema. 

Actualmente se sabe que la diálisis, en especial la peritoneal, mejora la función plaquetaria. Se demostró independientemente la eficacia de la eritropoyetina, el crioprecipitado, los estrógenos conjugados, la desmopresina y el ácido tranexámico para reducir el tiempo de sangría. En la última década se empleó cada vez más el citrato como anticoagulante en la diálisis continua, con disminución de las hemorragias, aunque no hay datos sobre su seguridad para los pacientes con insuficiencia hepática.

Hemorragia fibrinolítica


La fibrinólisis excesiva que amenaza la integridad del coágulo se denomina hiperfibrinólisis. Su diagnóstico es difícil debido a la falta de análisis específicos. Se la debe sospechar en los casos en que la hemorragia continúa a pesar del tratamiento hemostático, el número de plaquetas está relativamente conservado, pero las cifras de fibrinógeno son desproporcionadamente bajas y las de dímero d son desproporcionadamente altas para tratarse de coagulación intravascular diseminada.


La tromboelastografía, que puede contribuir a diferenciar entre la activación fibrinolítica y la deficiencia de factores de coagulación, detecta sólo los cambios más pronunciados. Se debe pensar en hemorragia fibrinolítica especialmente en pacientes con enfermedad hepática y tumores malignos diseminados. El ácido tranexámico, ya sea por venoclisis o por vía oral, es útil para detener la hemorragia. 

Enfermedad de Von Willebrand


Ante una hemorragia inexplicada se debe pensar en un trastorno hemorrágico de aparición tardía. Ocasionalmente, la enfermedad de von Willebrand leve se puede manifestar con hemorragia en napa persistente tras una lesión o una operación.


La enfermedad de von Willebrand adquirida, que puede ser causada por varios mecanismos debidos a autoanticuerpos, trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos o por la degradación de multímeros de alto peso molecular-del factor de von Willebrand, se puede producir también en pacientes en la UTI.


Puede ser producida por la fuerza de cizallamiento en el flujo sanguíneo en circuitos extracorpóreos, como los causados por la oxigenación con membrana extracorpórea y los dispositivos de asistencia del ventrículo izquierdo. La fuerza de cizallamiento intravascular por estenosis de la válvula aórtica puede causar enfermedad de von Willebrand adquirida y provocar hemorragia gastrointestinal (síndrome de Heyde).

La enfermedad de von Willebrand adquirida se trata con desmopresina, que estimula la liberación de los depósitos residuales del factor de von Willebrand de las células endoteliales, o con concentrados del factor de von Willebrand, que son más efectivos. La enfermedad de von Willebrand adquirida debida a grandes fuerzas de cizallamiento exige, en lo posible, eliminar la causa.

Hemorragia asociada con el tratamiento antitrombótico 

Es difícil tratar al paciente que sufre hemorragia y está recibiendo un anticoagulante oral como dabigatran y rivaroxaban, ya que no hay un antídoto específico. La evidencia actual sugiere que el concentrado de complejo de protrombina puede ser la mejor opción. Se sugieren medidas generales, como interrumpir la medicación antitrombótica, documentar la hora y la cantidad de la última dosis del fármaco y observar si hay alteración renal o hepática.


Puede ser útil obtener un hemograma completo y una pesquisa hemostática, junto con una prueba específica para medir el efecto antitrombótico del fármaco. Si el medicamento se tomó recientemente y no hay un antídoto específico, se puede administrar carbón activado por vía oral para absorber cualquier medicamento residual en el estómago.

Conclusiones


El tratamiento de la hemorragia en pacientes graves continúa siendo un desafío. La causa de la hemorragia puede ser compleja y quizás se la conoce sólo parcialmente con las herramientas diagnósticas y las estrategias terapéuticas disponibles en la actualidad. La ausencia de evidencia robusta de estudios clínicos para orientar el tratamiento de los trastornos hemorrágicos adquiridos es muy notable y señala la necesidad de nuevas investigaciones.