Comparación de tratamientos: Ensayo sobre el tratamiento de la otorrea aguda en niños con tubos de timpanostomía.
Dres. Thijs M.A. van Dongen, Geert J.M.G. van der Heijden, Roderick P. Venekamp, Maroeska M. Rovers, and Anne G.M. Schilder
N Engl J Med 2014; 370: 723-33
La inserción de tubos de ventilación es uno de los procedimientos quirúrgicos más frecuentemente realizados en niños. Las principales indicaciones de este procedimiento son la restauración de la audición en niños con otitis media persistente con derrame y la prevención de recurrencias en los niños que tienen otitis media aguda recurrente. La otorrea aguda es una secuela común en niños con tubos de ventilación, con tasas de incidencia reportadas que van desde el 26% en un metaanálisis de estudios observacionales principalmente (que involucran casos de otorrea clínicamente manifiesta) y del 75% en ensayos aleatorios (que incluyen casos asintomáticos y subclínicos). La otorrea aguda con tubos de timpanostomía puede estar acompañada por mal olor, dolor, y fiebre y puede reducir la calidad de vida del niño.
La otorrea aguda de los tubos de timpanostomía se pensó que era el resultado de la otitis media aguda, mediante la cual el oído medio drena fluido a través del tubo. La infección bacteriana o la superinfección del oído medio se considera que es la causa predominante de la otitis media aguda y, por ende, de la otorrea aguda de los tubos de timpanostomía. Por lo tanto el tratamiento está encaminado a la erradicación de la infección bacteriana, con opciones que incluyen antibióticos de amplio espectro y gotas antibióticas orales con o sin glucocorticoides.
Los pocos ensayos que compararon los antibióticos tópicos y orales en niños con esta condición tuvieron muestras pequeñas o limitaciones metodológicas. Los resultados indicaron que las gotas para los oídos con antibióticos o con antibióticos y glucocorticoides son tan efectivas o más efectivas que los antibióticos orales. Además, es poco probable que el tratamiento tópico tenga efectos sistémicos secundarios y se piensa que tendría menos probabilidades de causar resistencia microbiana por los microorganismos óticos que el tratamiento oral. Debido a que la otorrea aguda del tubo de timpanostomía, al igual que la otitis media aguda, puede ser autolimitada, la observación inicial también puede ser una buena alternativa. En este ensayo, los autores compararon la eficacia de tres estrategias para el manejo de la otorrea aguda del tubo de timpanostomía en niños: el tratamiento inmediato con gotas óticas con antibióticos y corticoides, el tratamiento inmediato con antibióticos vía oral, y la observación inicial.
Métodos
Conducción y supervisión del ensayo
Se realizó un ensayo abierto, pragmático, aleatorizado y controlado. Todos los autores avalan la integridad y exactitud de los datos y del análisis presentado y la fidelidad del ensayo al protocolo de estudio. Para los detalles del diseño del estudio y el plan del análisis estadístico, véase el protocolo de estudio disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. El estudio fue aprobado por el comité de ética médica de la Universidad de Medicina Center Utrecht. No hubo participación comercial en el ensayo.
Pacientes
Se eligieron para participar en el ensayo niños de 1 a 10 años con síntomas de otorrea por tubo de timpanostomía que habían durado hasta 7 días en el momento de la selección. Se excluyeron los niños con una temperatura corporal superior a 38,5°C, los que habían recibido antibióticos durante las 2 semanas anteriores, los que habían tenido tubos de ventilación colocados dentro de las 2 semanas anteriores, y los que habían tenido un episodio de otorrea en las últimas 4 semanas, tres o más episodios en los 6 meses anteriores, o cuatro o más episodios en el año anterior. También se excluyeron los niños con Síndrome de Down, anomalía craneofacial, inmunodeficiencia conocida, o alergia a los medicamentos usados en este estudio.
Reclutamiento de pacientes
Desde junio de 2009 hasta mayo de 2012, los cirujanos de nariz, garganta y oído y los médicos de familia se acercaron a los padres de niños con tubos de ventilación para la participación en el estudio. El equipo de investigación contactó telefónicamente a los padres que expresaron interés en participar. Les informaron sobre el ensayo y chequearon los criterios de inclusión y exclusión. Si un niño tenía otorrea en el momento de la llamada telefónica y era elegible para la participación, se planeaba una visita a la casa. Si no había síntomas actuales de otorrea, se les pedía a los padres que se comunicaran con el centro de estudio tan pronto como ocurriera la otorrea, para arreglar una visita del médico del estudio a la casa.
Evaluaciones de referencia
En la visita a la casa, el médico del estudio obtuvo consentimiento informado por escrito de los padres, confirmó otoscópicamente la presencia de otorrea, y tomó muestras de otorrea para cultivo bacteriano y recolectó datos demográficos y específicos de la enfermedad. Los padres cumplimentaron el Cuestionario de Salud Infantil (CHQ), que mide calidad de vida relacionada con la salud en forma genérica, y el cuestionario de Otitis Media-6 (OM-6), que mide calidad de vida relacionada con la salud específica de la enfermedad. Las puntuaciones del CHQ van de 1 a 35 a través de los cuatro dominios CHQ, con puntuaciones más altas que indican una mejor calidad de vida. Las puntuaciones en el cuestionario OM-6 van de 6 a 42, con las puntuaciones más bajas que indican una mejor calidad de vida.
Asignaciones al grupo de estudio
Un gestor de datos independiente generó una secuencia aleatoria (utilizando bloques de seis), con estratificación por edad (<4 años vs ≥ 4 años). El médico del estudio accede a la página web de la aleatorización del estudio al concluir la visita a la casa para obtener la asignación de grupo de estudio. La asignación aleatoria se ocultó y no se podía predecir con antelación o durante la inscripción. Las asignaciones fueron equilibradas en una relación 1:1:1 para el estudio de tres grupos: gotas óticas con hidrocortisona-bacitracina-colistina (administrada como cinco gotas, tres veces al día, en el o los oídos con otorrea durante 7 días), suspensión oral de amoxicilina clavulánico (30mg de amoxicilina y 7,5 mg de clavulánico por kilogramo de peso por día, dividido en tres dosis diarias administradas por vía oral durante 7 días), o la observación inicial durante 2 semanas (sin medicación asignada).
El médico del estudio no limpiaba el canal auditivo, ni en la visita inicial ni en las visitas de seguimiento durante el estudio. Los padres de los niños asignados al tratamiento con antibióticos tópicos fueron instruidos para limpiar el oído externo de cualquier descarga que pudiera ser fácilmente removida con un pañuelo antes de aplicar las gotas. Además, fueron instruidos para inclinar la cabeza del niño hacia un lado (a un ángulo de aproximadamente 90 grados) al aplicar las gotas para los oídos y hacer que el niño mantenga esta inclinación durante unos minutos para permitir que las gotas entren en el canal auditivo. Nos se dieron otras instrucciones, como el bombeo del trago. Después de la primera visita de seguimiento, a las 2 semanas, el manejo de la otorrea se dejó a criterio del cirujano de nariz, garganta y oído del niño, o del médico de familia.
Seguimiento
Los padres llevaron un diario todos los días de la adherencia al tratamiento, los eventos adversos y las complicaciones durante 2 semanas y de los síntomas relacionados con el oído por 6 meses. A las 2 semanas y a los 6 meses, el médico del estudio visitó el niño en el hogar, realizó la otoscopia, y revisó y recopiló los registros de los padres, y los padres completaron los cuestionarios de calidad de vida relacionados con la salud, genéricos y específicos por enfermedad.
Resultados primarios y secundarios
El resultado primario, fracaso del tratamiento, se definió como la presencia de otorrea en uno o ambos oídos, como se observa otoscopicamente por el médico del estudio 2 semanas después de la asignación al grupo de estudio. Los resultados secundarios se basaron en los diarios de los padres e incluían la duración del episodio de otorrea inicial (desde la asignación al grupo de estudio hasta el primer día de otorrea que fue seguido por 7 o más días sin otorrea), el número total de días con otorrea y el número de episodios de otorrea recurrente (≥1 día con otorrea después ≥7 días sin otorrea) durante los 6 meses de seguimiento, complicaciones y eventos adversos relacionados con el tratamiento en las primeras 2 semanas. Además, se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud en enfermedades específicas y genéricas a las 2 semanas de seguimiento.
Análisis estadístico
Los autores realizaron todos los análisis utilizando el software SPSS, versión 20 (SPSS), y Software Episheet, versión de octubre de 2012 de acuerdo con el principio de intención de tratar, y salvo eventos adversos relacionados con el tratamiento, los análisis fueron ciegos con respecto a la asignación al grupo de estudio. Los autores imputaron la falta de datos de referencia utilizando medianas incondicionales.
Las principales comparaciones en el estudio fueron gotas para los oídos con antibióticos y glucocorticoides versus antibióticos orales y gotas para los oídos con antibióticos y glucocorticoides frente a la observación inicial. Para estas comparaciones, se calcularon las diferencias de riesgo con un intervalo de confianza del 95% y los números necesarios a tratar para prevenir un caso de otorrea a las 2 semanas según la evaluación otoscópica. Para el control de múltiples pruebas, el tratamiento tópico tenía que ser superior en ambas comparaciones. Suponiendo un efecto conservador de aproximadamente 60%, con un umbral de 5% indicando significación estadística y con un 90% de poder estadístico, los autores estimaron que tendrían que inscribirse 105 niños en cada grupo para que el estudio muestre una diferencia absoluta de relevancia clínica de al menos 20 puntos porcentuales entre los grupos para este resultado primario.
También se calculó la diferencia de riesgo y el intervalo de confianza del 95% para la comparación de antibióticos orales con observación inicial como resultado primario, así como los riesgos relativos y los intervalos de confianza del 95% para todas las comparaciones de tratamiento. Utilizando el análisis de regresión logarítmica binomial, los autores ajustaron los riesgos relativos para posibles factores de confusión en base a diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas a priori en las características basales.
Para los resultados secundarios, los autores trazaron curvas de Kaplan- Meier para determinar la duración del episodio inicial de otorrea en los tres grupos del estudio, y se utilizaron las pruebas log-rank para testear las diferencias entre los grupos. Se calcularon las medianas para el número total de días con otorrea y el número de episodios recurrentes de otorrea durante los 6 meses de seguimiento y para el cambio en las puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud a las 2 semanas de seguimiento. Un cambio en la media de la puntuación OM-6 de 1 a 1,4 puntos se considera un cambio moderado, y un cambio de 1,5 puntos o más se considera un gran cambio. Los autores evaluaron las diferencias entre grupos utilizando el test U Mann-Whitney.
Análisis intermedio
Después de 2 años de reclutamiento, se randomizaron 150 niños con otorrea aguda con tubo de timpanostomía. Este número fue considerablemente más bajo que el objetivo de los autores de 315 niños. Después de consultar con el financiador del estudio, la Organización para la Investigación de la Salud y el Desarrollo de los Países Bajos, los autores optaron por un análisis intermedio (no planificado a priori) a ser realizado por un comité independiente de revisión de datos. Los miembros del comité no conocían el grupo de estudio asignado durante el análisis y la interpretación de los datos.
El punto final se definió a priori como una diferencia de riesgo superior a 20 puntos porcentuales. El punto final fue probado con el uso del enfoque de Haybittle-Peto (con un valor de p<0,01 considerado para indicar significación estadística). Dado que la seguridad (riesgo de daño) no fue la razón para la realización de este análisis intermedio, continuó la inscripción de pacientes. El análisis intermedio mostró que la menor diferencia de riesgo para el resultado primario entre el tratamiento superior y los otros tratamientos fue de -32 puntos porcentuales (intervalo de confianza 95% [IC]: -48 a -17; P<0,001). El 21 de mayo de 2012, el comité recomendó que se suspenda el reclutamiento de pacientes para el estudio, que se complete el seguimiento de los 230 niños incluidos hasta el momento, que se sostenga el cegamiento durante el análisis de datos, y que los resultados se presenten según los standars aceptados.
Resultados
Enrolamiento
Se registró para el estudio un total de 1133 niños potencialmente elegibles con tubos de ventilación; sus padres estaban dispuestos a participar en el estudió en el caso de desarrollar otorrea aguda con tubo de timpanostomía. Los padres de 886 niños no se pusieron en contacto o no tuvieron un episodio de otorrea que cumpliera con los criterios de inclusión del ensayo (por ejemplo, síntomas presentes durante >7 días y otorrea que ocurre dentro de las 2 semanas de la inserción de los tubos de timpanostomía).
Se programaron las visitas domiciliarias para 247 niños con otorrea aguda con tubo de timpanostomía. Entre estos niños, 17 tenían una temperatura corporal de 38,5°C o superior, o los tubos de ventilación ya no estaban presentes. Un total de 230 niños con otorrea aguda con tubo de timpanostomía se asignaron aleatoriamente a recibir gotas óticas con antibióticos y glucocorticoides (76 niños) o antibióticos orales (77) o a observación inicial (77). En las primeras 2 semanas, 71 niños (93%), 68 niños (88%), y 61 niños (79%) en los tres grupos, respectivamente, adhirieron plenamente a la estrategia de manejo asignada.
Integridad de los datos
El resultado primario se evaluó en 228 niños (99%). Los registros de los padres estaban disponibles para 221 niños (96%). En estos diarios, la información de la presencia de otorrea estaba disponible para el 94% de todos los días de seguimiento.
Población de estudio
No se observaron diferencias clínicamente significativas en las características basales entre los tres grupos de estudio. La indicación para la inserción del tubo (otitis media aguda recurrente versus otitis media persistente con efusión) y la bacterias cultivadas de la otorrea difieren ligeramente entre los grupos. La edad media de los niños fue de 4,5 años, la mediana de la duración de la otorrea antes de ingresar al estudio fue de 3 días, y 38 niños (17%) presentaban otorrea en ambos oídos a nivel basal.
Análisis primario
A las 2 semanas, el 5% de los niños tratados con gotas para los oídos tenían otorrea, en comparación con el 44% de los que recibieron antibióticos orales (diferencia de riesgo -39 puntos porcentuales; IC del 95%, -51 a -26; número necesario a tratar, 3) y el 55% de los que estaban asignado a la observación inicial (diferencia de riesgo, -49 puntos porcentuales, IC del 95%, -62 a -37; número necesario a tratar, 2).
Análisis secundario
A las 2 semanas, los niños tratados con antibióticos orales eran menos propensos a tener otorrea que los asignados a la observación inicial, pero esta diferencia no fue significativa (diferencia de riesgo, -11 puntos porcentuales, IC del 95%, -27 a 5). Los riesgos relativos ajustados por pequeñas diferencias iniciales no difieren sustancialmente de los riesgos relativos crudos, los cuales favorecieron consistentemente a las gotas para los oídos con antibióticos y glucocorticoides.
La mediana de la duración del episodio inicial de otorrea fue de 4 días para los niños tratados con gotas para los oídos frente a 5 días para los tratados con antibiótico oral (p <0,001) y de 12 días para los asignados a observación inicial (P <0,001). La mediana del número total de días con otorrea durante los 6 meses de seguimiento fue de 5 días para los niños que recibieron gotas para los oídos frente a 13,5 días para los que recibieron antibióticos orales (P <0,001) y de 18 días para los asignados a observación inicial (P <0,001). La mediana del número de episodios recurrentes de otorrea durante los 6 meses de seguimiento fue de 0 episodios para los niños tratados con gotas para los oídos con antibióticos frente a 1 para los tratados con antibióticos orales (P=0,03) y 1 para los asignados a observación inicial (P=0,26).
Al inicio del estudio, las puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud genérica y específica de la enfermedad indicaron una buena calidad de vida y fueron similares entre los grupos. A las 2 semanas de seguimiento, el cambio en las puntuaciones de salud relacionados con la calidad de la vida genéricas no difiere significativamente entre los grupos de estudio. Los cambios en la puntuación de la calidad de vida relacionada con la salud específica de la enfermedad a las 2 semanas eran pequeños, pero favorecían consistentemente a las gotas de los oídos.
Complicaciones y reacciones adversas
No se reportaron complicaciones de la otitis media, incluyendo celulitis local, pericondritis, mastoiditis, y complicaciones intracraneales durante las primeras 2 semanas de seguimiento. Un total de 16 niños (21%) que recibieron gotas tuvieron dolor o incomodidad cuando se administraron las gotas, y 2 (3%) tuvieron una erupción local. Hubo síntomas gastrointestinales en 18 niños (23%) que recibieron antibióticos por vía oral, y 3 niños (4%) desarrollaron una erupción. Durante los 6 meses de seguimiento, menos niños tratados con gotas para los oídos tuvieron episodios de otorrea que persistió durante 4 semanas o más, en comparación con los tratados con antibióticos orales o los asignados a la observación inicial.
Discusión
En este ensayo pragmático, aleatorizado, controlado, los autores encontraron que las gotas para los oídos con antibióticos y glucocorticoides fueron superiores a los antibióticos orales y la observación inicial con respecto a la medida de resultado primaria de la otorrea a las 2 semanas, según la evaluación otoscópica, en niños con tubos de ventilación y otorrea aguda. Los análisis secundarios apoyan estos hallazgos. Aproximadamente uno de cada dos niños que fueron asignados a observación inicial todavía tenía otorrea a las 2 semanas, y la observación inicial provocaba más días con otorrea en los siguientes meses que el tratamiento con antibióticos tópicos u orales. Esto sugiere que la observación inicial puede no ser una estrategia de manejo adecuada en esos niños.
Un ensayo previo comparó las mismas estrategias de manejo - gotas óticas con antibiótico y glucocorticoide, antibióticos orales y la observación - pero como profilaxis de la infección después de la inserción de tubos de timpanostomía. Tres ensayos previos compararon las gotas óticas con antibióticos orales en el tratamiento de niños con otorrea con tubo de timpanostomía. En dos de estos ensayos, a diferencia del presente trabajo, se les permitió participar a los niños con otorrea que había persistido hasta 3 semanas (la duración exacta de la otorrea al inicio del estudio no se informó) y los que habían recibido tratamiento antes de entrar en el estudio. Ambos estudios excluyeron del análisis a los niños con cultivos positivos para estreptococos del grupo A o Pseudomonas aeruginosa, lo que afectó la aplicabilidad de estos resultados a la práctica diaria. En el tercer ensayo, que tenían una población de estudio comparable con la del presente ensayo, 68 niños con otorrea aguda con tubo de timpanostomía fueron asignados al azar a la amoxicilina oral, gotas óticas con ciprofloxacina o enjuague del conducto auditivo con solución salina. Estos investigadores también encontraron que las gotas para los oídos con antibióticos eran superiores a los demás tratamientos, pero las tasas de fracaso de tratamiento fueron superiores que las observadas en este estudio. Las tasas más bajas con tratamiento tópico en este estudio pueden explicarse por el uso de gotas para los oídos que contienen antibióticos y glucocorticoides y por la evaluación del efecto del tratamiento a las 2 semanas en vez de a la semana.
Un ensayo finlandés que comparaba la eficacia de los antibióticos orales con placebo en niños con otorrea aguda con tubo de timpanostomía mostró una menor duración de la otorrea en niños tratados con antibióticos orales. Durante el estudio, el conducto auditivo en los niños participantes se limpió por medio de succión diariamente. Además de la incertidumbre acerca de los beneficios de esta intervención diaria adicional, los resultados del estudio pueden no ser aplicables a la práctica clínica diaria, en la que no es ni aceptado ni práctico realizar la succión diaria. Los autores no encontraron que los antibióticos orales proporcionaran un mayor beneficio que la observación inicial con respecto a la presencia de otorrea a las 2 semanas, como se evaluó otoscopicamente, pero se dieron cuenta que la duración del episodio inicial de otorrea era más corto en los niños tratados con antibióticos orales que en los asignados a observación inicial.
Algunos aspectos del ensayo de los autores merecen una mayor atención. En primer lugar, las gotas para los oídos con antibióticos y glucocorticoides que utilizaron generalmente no están disponibles fuera de los Países Bajos y Francia. Los autores eligieron gotas óticas con hidrocortisona-bacitracina-colistina porque fueron las gotas para los oídos más ampliamente utilizadas, disponibles comercialmente para la otorrea aguda con tubo de timpanostomía en los Países Bajos que no contenía un aminoglucósido potencialmente ototóxico. Las gotas para los oídos son activas contra la mayoría de las cepas de bacterias que causan otorrea aguda con tubo de timpanostomía (es decir, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, y P. aeruginosa). Aunque se carece de pruebas, los autores creen que cualquier combinación de gotas óticas con antibiótico - glucocorticoide con actividad antimicrobial similar, como la ciprofloxacina y dexametasona, sería probable que tenga resultados similares.
En segundo lugar, la dosis de suspensión de amoxicilina - clavulánico que utilizaron en este ensayo (30mg de amoxicilina y 7,5mg de clavulánico por kilogramo por día) es la dosis recomendada en los Países Bajos y en otros países europeos donde las tasas de resistencia a los antimicrobianos son bajas. En tercer lugar, los autores utilizaron un diseño pragmático, no ciego, para mejorar la aplicabilidad de los hallazgos en la práctica diaria. Sin embargo, los resultados evaluados por el médico del estudio fueron consistentes con los reportados por los padres en los diarios. En cuarto lugar, los autores creen que estos datos de los diarios son exactos. Se recogieron los diarios, incluyendo información sobre la presencia de otorrea por día de seguimiento, en casi todos los niños. En un estudio que fue paralelo a este ensayo, los autores encontraron un alto nivel de concordancia entre los padres y los médicos en la evaluación de la secreción en el oído en niños después del manejo de la otorrea.
En quinto lugar, en la etapa de diseño de este ensayo, los autores asumieron una reducción absoluta de 20 puntos porcentuales en la incidencia de otorrea después 2 semanas para una estrategia de manejo en comparación con las demás que sean clínicamente relevantes. La diferencia de riesgo observada en realidad era dos veces más grande, lo que muestra la importancia de los hallazgos de los autores para la práctica clínica. Por último, comparando los niños que se incluyeron en el estudio con los que no estaban incluidos, los autores encontraron similitudes en cuanto a edad, sexo y número de inserciones anteriores de tubos de timpanostomía. Debido a que el diseño de este estudio permitió la inclusión de niños que serían tratados a través de centros de atención de salud, los autores creen que sus hallazgos son aplicables a los niños con otorrea aguda no complicada con tubo de timpanostomía que se presentan en centros de atención primaria o secundaria.
Comentario: El presente estudio analiza 3 tratamientos utilizados empíricamente para tratar niños con otorrea con tubos de timpanostomía, siendo las gotas óticas con antibiótico y corticoides el tratamiento que mostró mayor eficacia para disminuir la otorrea y evitar las recurrencias. Será necesario investigar otros posibles factores de confusión en el análisis, y evaluar la aplicabilidad de los resultados en otros escenarios clínicos.
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