Documento de consenso: Elaborado por expertos
nominados por 3 sociedades científicas (SER-SEC-AEG), este artículo señala las recomendaciones claves para una adecuada prescripción de antiinflamatorios no esteroides (AINES) a pacientes que presentan indicación de tratamiento con esta medicación, en base a la evidencia científica actual y teniendo en consideración aspectos de seguridad gastrointestinal y cardiovascular.
Angel Lanas A et al
Introducción
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son fármacos con
una estructura química heterogénea que comparten actividad antipirética, antiinflamatoria y analgésica a través de su capacidad para
inhibir las enzimas ciclooxigenasa (COX), que intervienen en la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Son la piedra
angular en el tratamiento del dolor y la inflamación en los pacientes
con enfermedades musculoesqueléticas.
Las prostaglandinas se producen a partir de una ruta oxidativa
del ácido araquidónico y las enzimas COX. Existen 3 formas de COX
(COX-1, COX-2 y COX-3), siendo más relevantes las 2 primeras. La
COX-3 es una isoforma de la COX-1, que solo difiere en la estructura
de un aminoácido, y su función, aunque se cree que es antipirética,
continúa siendo incierta. De una forma simple, se puede decir que
la COX-1 actúa en el inicio de la agregación plaquetaria y a nivel
de los mecanismos de defensa de la mucosa gastrointestinal (GI),
mientras que la COX-2 parece estar involucrada en la mediación
del dolor, la fiebre y la inflamación. La inhibición de las enzimas
COX lleva aparejados los efectos beneficiosos y los no deseados en
los principales órganos y sistemas donde la actividad COX juega un
papel clave.
La introducción de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2
indujo altas expectativas al presentar una eficacia igual a la de los
AINE no selectivos pero con un perfil de toxicidad GI más seguro.
Con posterioridad, la observación de un aumento en la frecuencia de
enfermedades cardiovasculares (CV) enfrió estas expectativas pero
abrió un camino muy importante para entender no solo los efectos beneficiosos, sino también todos los efectos adversos asociados
al uso de los AINE. En octubre de 2006 el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMEA emitió un informe1 respecto a la
existencia de nuevos datos sobre los riesgos CV de tipo aterotrom-
bótico de los AINE tradicionales. Así, hoy se considera que todos
los AINE, en mayor o menor grado, se asocian a incremento de
riesgo GI y CV. El aumento de riesgo CV por el uso de inhibido-
res selectivos de la COX-2 se explicó por un desequilibrio entre
la inhibición de tromboxano y prostaciclina, pero dado que el
aumento del riesgo CV se da también con los AINE no selectivos
clásicos, el mecanismo se vislumbra más complejo. Además, tanto
los AINE tradicionales como los inhibidores de la COX-2 se aso-
cian a un aumento en la presión arterial y edema/s, en diversos
grados.
Definiciones operativas del documento
El término AINE en estas recomendaciones hace referencia en
conjunto a los AINE tradicionales, a los inhibidores selectivos de la
COX-2 (COXIB) y al ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis antiinflama-
torias. Si alguna afirmación se refiere solo a AINE tradicionales, a
COXIB o al AAS, se especificará así en la recomendación correspondiente. No se incluyen dentro de los AINE otros analgésicos, como
el clonixinato de lisina o el metamizol.
Metodología
Grupo nominal
Nueve panelistas (3 reumatólogos, 3 gastroenterólogos y 3 cardiólogos) procedentes de las respectivas sociedades científicas
(SER, AEG y SEC) y designados por las juntas de las mismas en base
a su experiencia y/o publicaciones sobre esta temática en revistas
incluidas en Medline, formaron el grupo nominal. Este grupo fue
coordinado por un metodólogo de la Unidad de Investigación de
la SER que estableció el alcance, los usuarios y los apartados del
consenso, así como las definiciones a utilizar en el documento.
Para la realización del grupo se proporcionó a los panelistas los
documentos previos sobre el tema, y se pidió a cada uno que, sin
interacción entre ellos, elaborara su propuesta personal siguiendo
un esquema proporcionado por la metodóloga de la Unidad de
Investigación de la SER, que elaboró posteriormente un documento
conjunto que incluía todas las propuestas. El día 15 de junio de
2012 se realizó la reunión presencial donde se revisaron los ante-
cedentes del problema y los aspectos metodológicos relevantes del
consenso. A continuación se trabajó sobre el documento conjunto
y se fueron testando cada uno de los aspectos a consensuar (usuario, alcance y temas a incluir). Cada experto participante tuvo la
oportunidad de votar la pertinencia o no de la inclusión de cada
una de las recomendaciones propuestas, argumentando ordenadamente las razones para ello. Así, se reordenaron sucesivamente las
opciones, la estructura final del documento y los responsables de
los apartados del mismo.
Finalmente se decidió que el consenso se
dirigiría a médicos de atención primaria, reumatólogos, cardiólo-
gos y gastroenterólogos (usuarios), y que se centraría en aspectos
de eficacia, seguridad CV y seguridad renal (alcance).
Redacción de las recomendaciones
Las recomendaciones fueron redactadas por los expertos, bien
de forma individual o en grupos de trabajo. Se estableció un criterio común para su elaboración, de modo que cada responsable
debía incluir un enunciado breve y sintético de la recomendación,
seguido de un desarrollo argumentativo de la misma, apoyando
la recomendación con la mejor evidencia disponible en base a las
búsquedas bibliográficas realizadas al efecto por cada panelista. El
nivel de evidencia y la fuerza de la recomendación se establecieron
de acuerdo a la escala SIGN5.
Encuesta Delphi
Para establecer el grado de consenso se realizó una encuesta
Delphi a 2 rondas. Las recomendaciones enviadas por los panelis-
tas se reformularon en forma de ítems a responder mediante una
escala Likert que midiera el grado de acuerdo con el enunciado,
graduándolo de 1 (completamente en desacuerdo) a 5 (completamente de acuerdo). Los cuestionarios fueron remitidos en formato
electrónico vía mail a los panelistas, que los respondieron sin que
existiera interacción entre ellos.
La primera ronda fue enviada el 28 de enero de 2013 (66 ítems
agrupados en 17 apartados). En la primera ronda, los panelistas
pudieron añadir nuevas aseveraciones, comentarios, citas o argumentos respecto a cada ítem cuando, desde su punto de vista, se
tratara de aspectos relevantes que deberían figurar en el documento
de consenso.
Recomendaciones
Eficacia
Indicaciones
La principal indicación para el empleo de los AINE es la
disminución del dolor.
NE (Nivel de Evidencia): 3; GR (Grado de Recomendación):
D; GA (Grado de Acuerdo): 78%
Las indicaciones aprobadas en ficha técnica para los AINE son
variadas respecto del tipo de dolor y van desde el dolor de origen
musculoesquelético o neurológico hasta la dismenorrea. Esto hace
que la población diana a la que se puede prescribir estos fármacos
sea amplia y muy heterogénea. La respuesta a los AINE varía de unos
individuos a otros, lo que hace que la indicación y la evaluación de
la respuesta a estos medicamentos deban individualizarse4.
Ningún AINE ha demostrado ser superior a otro, y la eficacia
de los AINE tradicionales es semejante a la de los COXIB.
NE: 3; GR: D; GA: 100%
No se puede recomendar ningún AINE sobre otro en función
de su respuesta clínica. Diversas publicaciones muestran suficiente
evidencia para aseverar que su eficacia es similar6,7.
Tiempo de uso
Los AINE deben prescribirse a la dosis mínima eficaz y
durante el tiempo menor posible.
NE: 1+; GR: A; GA: 100%
En general, se deben valorar otras opciones terapéuticas
antes de prescribir AINE.
NE: 4; GR: D; GA: 89%
Para el control del dolor, los AINE comparten indicación con
otro tipo de intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. Los AINE deben utilizarse durante el mínimo tiempo y a
la mínima dosis posible, adecuando su utilización a las diferentes indicaciones aprobadas. Esta recomendación es recogida
por las agencias reguladoras, en base a datos que señalan
la dosis-dependencia de los efectos adversos y a que el riesgo
se mantiene en el tiempo. Por todo ello, y dada la posibilidad de efectos adversos, se recomienda su uso cuando las
alternativas no son posibles, tanto por intolerancia como por
ineficacia.
En artrosis, el tratamiento continuado con AINE es más eficaz en
el control de los síntomas que el uso a demanda. Pese a ello, este
último se recomienda con frecuencia debido a los posibles efectos
secundarios indeseables, tal y como se recoge en un estudio a 22
semanas para el prevención de los brotes de la artrosis de rodilla
y cadera. En otro estudio prospectivo multicéntrico y aleatorizado de 24 semanas en pacientes con artrosis de cadera o rodilla,
la frecuencia de efectos adversos fue parecida entre los que tomaban celecoxib de manera continua frente a los que lo tomaban de
manera intermitente en función de los síntomas de los pacientes.
En la artritis psoriásica, debido a los riesgos CV e intestinales espe-
cíficos de estos pacientes, se recomiendan los AINE a la menor
dosis y durante el mínimo tiempo posible debido a su potencial
toxicidad.
El uso continuado a largo plazo con AINE puede estar justificado en ciertas condiciones, como es el caso de la espondilitis
anquilosante.
NE: 2++; GR: B; GA: 100%
En la espondilitis anquilosante los AINE se recomiendan
como primera línea de tratamiento si los pacientes presentan
dolor lumbar inflamatorio y rigidez, siendo de elección el tra-
tamiento continuado si la enfermedad es sintomática, activa y
persistente. Los AINE mejoran la función y disminuyen la
actividad de la enfermedad en la espondilitis anquilosante, mientras que los fármacos modificadores de enfermedad no tienen
efecto sobre estos parámetros. También se ha constatado una
reducción del grado de progresión radiográfica en pacientes que
toman AINE de forma continua asociados a fármacos anti-TNF20.
Igualmente, el tratamiento continuado con celecoxib está relacionado con una menor progresión radiográfica, comparado con su
uso a demanda. El grupo alemán German Early Spondyloarthritis
Inception Cohorte señala que los pacientes con espondilitis anquilosante asociada a una alta tasa de toma de AINE durante más
de 2 añost ienen un enlentecimiento de la neoformación ósea
de la columna comparados con los que tienen una tasa baja.
Este aparente efecto protector es exclusivo de aquellos pacientes con proteína C reactiva alta en el tiempo y la presencia de
sindesmofitos al inicio. Los pacientes con reactantes de fase
aguda elevados se benefician más del tratamiento continuo con
AINE.
Calidad de vida
Los AINE producen una mejoría en la calidad de vida de los enfermos con patología reumática aguda o crónica.
NE: 1+; GR: B; GA: 100%
La eficacia de los AINE en la reducción del dolor y los síntomas
asociados a la inflamación en pacientes con patología reumática
aguda o crónica es incuestionable26,27. Estos beneficios producen
mejoría significativa en el subdominio de función física y en la
calidad de vida de los enfermos28-30. Esta mejoría ocurrió con
mayor frecuencia en los enfermos con peor función física basal,
menor número de comorbilidades y menor duración de los sínto-
mas.
Las tasas de retención (días de tratamiento sin abandono del
mismo) de los AINE, especialmente COXIB, siguen siendo eleva-
das, particularmente en enfermos crónicos y mayores de 65an ̃os.
La duración media del tratamiento en enfermos reumáticos para
celecoxib, rofecoxib, naproxeno e ibuprofeno fue de 15, 13, 10 y
10 meses, respectivamente7 . Las diferencias en seguridad, sobre
todo GI, podrían tener implicaciones relevantes en la calidad de
vida de los pacientes31,32 .
Riesgo cardiovascular - Estratificación de riesgo vascular
En todos los pacientes que tomen AINE de forma crónica
debe realizarse una estimación del riesgo CV.
NE: 2++; GR: B; GA: 89%
La estimación del riesgo CV debe realizarse de forma siste-
mática en todos los pacientes que usen AINE de forma crónica
al menos una vez al año.
NE: 4; GR: D; GA: 78%
Dado el riesgo CV asociado al tratamiento con AINE, se considera importante evaluar este parámetro a la hora de la prescripción
y de la elección del tratamiento apropiado. La tercera Task Force
conjunta de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica recomendó el modelo Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) para
la estimación del riesgo CV en Europa, que está basado en estudios
de población europea. Dada la variabilidad geográfica del riesgo
CV en Europa, se han desarrollado 2 modelos SCORE, para paí-
ses de alto o bajo riesgo, situándose Espan ̃a en la zona de baja
incidencia.
El riesgo CV se estratifica en muy alto, alto, moderado o bajo
riesgo CV. Esta nueva clasificación de los niveles
de riesgo CV está relacionada de forma directa con la consecución de
objetivos terapéuticos sobre los factores de riesgo CV clásicos cada
vez más estrictos. Así, de forma específica se definen objetivos lipí-
dicos de 70 mg/dl en los niveles plasmáticos de colesterol-LDL para
pacientes de muy alto riesgo CV, 100 mg/dl para pacientes de alto
riesgo CV y 115 mg/dl en pacientes de riesgo CV moderado.
Complicaciones cardiovasculares asociadas al uso de
antiinflamatorios no esteroideos
La administración de AINE se asocia a un incremento de
riesgo de desarrollar síndrome coronario agudo (SCA) u otros
episodios CV de carácter aterotrombótico (accidente cerebro-
vascular y problemas arteriales periféricos).
NE: 1++; GR: A; GA: 100%
Frente a la ausencia de tratamiento, la administración de AINE
aumenta el riesgo de desarrollar SCA u otros episodios CV de
carácter aterotrombótico. Los ensayos clínicos que determinaron la
asociaciónentreAINEyepisodiosCVnofuerondisen ̃adosespecífi-
camente para este objetivo39,40. Los estudios de tipo observacional
y metaanálisis de ensayos clínicos y observacionales sen ̃alan que
todos los AINE aumentan el riesgo CV aunque en grado variable y,
en general, bajo. La revisión efectuada recientemente por la Agen-
cia Espan ̃ola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y
por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)41 han concluido que las
evidencias recientes confirman las conclusiones previas publica-
das en 2006, que indicaban un incremento de riesgo CV de tipo
aterotrombótico para AINE, aunque el balance riesgo/beneficio con-
tinúa siendo positivo.
El incremento de riesgo CV varía mucho dependiendo del
tipo de AINE utilizado.
NE: 1++; GR: A; GA: 100%
El naproxeno es uno de los AINE más seguros en cuanto a
riesgo CV.
NE: 1++; GR: A; GA: 100%
Rofecoxib, diclofenaco, indometacina, etoricoxib y etodo-
laco son los AINE con más riesgo CV.
NE: 1+; GR B; GA: 100%
Diversos metaanálisis han sen ̃alado en mayor o menor medida
que todos los AINE estudiados incrementan el riesgo CV, si bien la
magnitud en términos absolutos es limitada42,43. Un metaanálisis
de estudios observacionales publicado por McGettigan y Henry44
con poblaciones de bajo y alto riesgo CV estudió los AINE más utili-
zados actualmente (naproxeno, ibuprofeno, celecoxib, diclofenaco,
indometacina, piroxicam, meloxicam, etodolaco, etoricoxib y valdecoxib). Las conclusiones globales de la revisión sugerían que el
naproxeno y bajas dosis de ibuprofeno son los que se asocian a
menores incrementos del riesgo CV. El diclofenaco elevó de manera
clara el riesgo CV. Los datos para el etoricoxib son escasos, pero en
las comparaciones con naproxeno e ibuprofeno presentó más riesgo
CV. La indometacina también se asoció a incremento notable del
riesgo CV. En el estudio MEDAL, etoricoxib presentó un riesgo CV
igual a diclofenaco.
El metaanálisis más reciente y extenso de ensayos clínicos con
datos individuales de pacientes señala que COXIB y AINE presentan
incremento del riesgo CV frente a placebo, no existiendo diferen-
cias significativas entre ellos de manera global. De entre los AINE no
selectivos, el de mayor riesgo CV fue el diclofenaco, que presentó
un riesgo similar al de los COXIB. Naproxeno por su parte, a dosis
de 500 mg/12 h, no se asoció a incremento del riesgo CV, a diferen-
cia de ibuprofeno y diclofenaco, los únicos AINE no selectivos más
estudiados. También existe una clara asociación entre el riesgo de
desarrollar insuficiencia cardiaca y la administración de este tipo
de fármacos46, además de la bien conocida relación de la toma de
AINE y el desarrollo de episodios o reagudizaciones de insuficiencia
cardiaca.
Los pacientes con cardiopatía isquémica tienen más riesgo de
episodios CV cuando se les administran AINE. Un estudio español de casos y controles, que incluyó 6.000 participantes, concluyó que
el uso de AINE se asocia con un incremento global del riesgo coronario del 16% (OR: 1,16; IC 95%: 0,95-1,42). La utilización de dosis
altas lo aumentaba en un 64% (OR: 1,64; IC 95%: 1,06-2,53) frente a
los que tomaban dosis bajas. En los pacientes con cardiopatía isqué-
mica previa, el incremento del riesgo fue del 84% (OR: 1,84; IC 95%:
1,13-3,00). El metaanálisis de McGettigan y Henry44 también avala
que las dosis altas se asocian a mayor riesgo.
Uso de anticoagulantes
La combinación de anticoagulantes (warfarina, dicumarínicos, etc.) con AINE se debe evitar. En caso de ser
absolutamente necesario, los COXIB parecen asociarse a
menor riesgo de complicaciones hemorrágicas.
NE: 2+; GR: C; GA: 89%
La evidencia a través de estudios observacionales que demues-
tran un incremento del riesgo de hemorragia digestiva alta
en pacientes que usan AINE y anticoagulantes es extensa.
En general, los AINE se deben evitar en los pacientes que
usan estos fármacos. La seguridad de los nuevos anti-
coagulantes como dabigatrán, rivaroxabán o apixabán asociada
a AINE no parece ser diferente a la de los anticoagulantes
clásicos.
Las interacciones con los anticoagulantes son diferentes
para los distintos AINE. El AAS, la fenilbutazona o el ácido
mefenámico potencian de forma muy significativa el efecto
anticoagulante de la warfarina, desplazándola de la albúmina
y disminuyendo su metabolismo en el hígado53. Tenoxicam,
meloxicam, lornoxicam, nimesulida, etodolaco, nabumetona y
celecoxib no incrementan significativamente el international nor-
malized ratio (INR) en individuos anticoagulados. Por el contrario,
diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno incrementan el tiempo de
hemorragia.
Un estudio que evaluó 98.821 pacientes de edad avanzada
en tratamiento continuo con warfarina sen ̃aló que el riesgo de
hemorragia digestiva alta asociada a AINE o COXIB fue similar57.
Sin embargo, estudios más recientes han sen ̃alado que war-
farina combinada con celecoxib se asoció a menor riesgo de
ingresos por sangrado GI que la asociación de warfarina con ibu-
profeno, indometacina, etodolaco, nabumetona y naproxeno58,59.
Todo ello hace que, aún con reservas, los COXIB se conside-
ren de elección en situaciones donde se requiera el uso de
AINE y no se pueda manejar el problema utilizando otras terapias.
Uso de antiagregantes
Se debe evitar la utilización de AINE, incluso a corto plazo,
en pacientes con infarto agudo de miocardio previo que toman
AAS, ya que se asocia a incremento del riesgo CV.
NE: 2+; GR: B; GA: 78%
En pacientes que toman AAS a dosis bajas, la asocia-
ción con ibuprofeno y naproxeno interfiere con el efecto
antiagregante del AAS, por lo que se debe evitar usarlos con-
juntamente.
NE: 1+; GR: C; GA: 100%
Ibuprofeno, naproxeno e indometacina, pero no paracetamol,
diclofenaco o COXIB, interfieren con el AAS en su capacidad de ace-
tilar irreversiblemente la enzima COX-1 plaquetaria; por ello es
probable que estos fármacos reduzcan el efecto protector del AAS
sobre el riesgo de episodios arterioscleróticos60-62.
La evidencia existente no es suficiente todavía para hacer recomendaciones firmes63. No obstante, el ibuprofeno no debería tomarse al menos hasta 1 h tras la ingesta del AAS. En el caso de pacientes que tomen AAS con recubierta entérica (la mayoría en España) el problema es mayor, pues el pico de liberación máxima es tardío (más allá de las 4 h), lo cual hace que la interacción con el ibuprofeno sea muy probable. Así, un estudio demostró que el efecto antiplaquetario del AAS a dosis bajas con cubierta entérica se atenúa cuando el ibuprofeno se administra 2, 7 y 12 h después del AAS. En el caso del naproxeno la interacción fue menor al administrarlo al menos 2h después del AAS. Existe controversia sobre en qué medida esta interacción puede tener impacto clínico en términos de mortalidad CV en pacientes que toman por ejemplo ibuprofeno y AAS, ya que los 2 estudios disponibles son contradictorios entre si.
En los pacientes que toman AAS para prevenir episodios
CV que requieran tratamiento crónico con AINE, los COXIB son
una opción terapéutica a considerar.
NE: 2+; GR: C; GA: 78%
Celecoxib, rofecoxib y lumiracoxib no interfieren con el AAS
en su capacidad de acetilar irreversiblemente la enzima COX-1
plaquetaria60,69. De ellos, solo celecoxib está disponible en el mer-
cado, lo cual reduce las opciones a esta combinación, ya que no hay
datos para etoricoxib. Los problemas para utilizar COXIB junto con
AAS vienen determinados por el riesgo CV asociado a los mismos y al hecho de que la EMA, pero no la FDA, ha señalado contraindicación
para el uso de COXIB en pacientes con historia previa de episodios
CV. Todo ello limita de forma considerable las opciones terapéuticas
en esta población, habida cuenta además que naproxeno, aunque
neutro desde el punto de vista CV a dosis de 500 mg/12 h, se aso-
cia a mayor riesgo GI y puede interferir con el efecto del AAS.
Así las cosas, en pacientes en tratamiento con AAS que no hayan
presentado un episodio CV, celecoxib a dosis bajas y durante el
menor tiempo posible es una opción terapéutica razonable basados
enestudiosepidemiológicosquesen ̃alanqueestefármaconopre-
senta mayor riesgo que otros AINE clásicos
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