Importancia de la reducción del metabolismo del cortisol: La reducción de la degradación del cortisol debida a la supresión de la expresión y activación de las enzimas que lo metabolizan contribuye a la hipercortisolemia y por lo tanto a la supresión de la corticotrofina.
Autor(es): Eva Boonen, Hilke Vervenne, Philippe Meersseman et al
Enlace: N Engl J Med 2013.
Resumen
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Introducción
La enfermedad crítica, un ejemplo de estrés físico agudo grave, se acompaña frecuentemente de hipercortisolemia, la cual es proporcional a la gravedad de la enfermedad. Esta observación ha sido siempre atribuida a la activación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal inducida por el estrés, y a la producción de cortisol en respuesta al aumento de corticotrofina.
Sin embargo, esta respuesta al estrés puede no ser suficiente para mejorar la evolución de los pacientes con insuficiencia suprarrenal relativa. Vermes y col. informaron una elevación solo transitoria de los niveles de corticotrofina durante la enfermedad crítica, mientras que los niveles de cortisol se mantuvieron elevados. Esta disociación paradójica entre los niveles de cortisol y corticotrofina también ha sido observada en otras condiciones de estrés.
Además de los activadores alternativos de la producción de cortisol, como las citocinas proinflamatorias, otra explicación del aumento del cortisol con supresión de la corticotrofina podría ser la menor degradación del cortisol. Las vías principales de la depuración del cortisol son el hígado (a través de las A-ring reductasas [5β-reductasa y 5α-reductasa]) y el riñón (a través de la 11β-hidroxiesteroide desidrogenasa tipo 2 [11β-HSD2], la cual convierte el cortisol en cortisona). Esta degradación del cortisol es compensada por su regeneración a partir de la cortisona, vía la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) en el hígado y el tejido adiposo. La regulación de estas enzimas es compleja.
Por otra parte, en los pacientes críticamente enfermos, los niveles elevados de ácidos biliares circulantes podrían tener un poder supresor poderoso sobre la expresión y la actividad de las enzimas que metabolizan el cortisol. Los autores postulan que el metabolismo del cortisol se reduce durante la enfermedad crítica, contribuyendo a una hipercortisolemia sostenida que favorece la retroalimentación negativa de la corticotrofina.
Métodos
Para evaluar las enzimas más importantes que metabolizan el cortisol se probaron 5 aspectos de su metabolismo en 158 pacientes de una unidad de terapia intensiva (UTI), que fueron comparados con 64 controles:
a) niveles diarios de corticotrofina y cortisol;
b) depuración del cortisol plasmático, metabolismo y producción durante la infusión de hormonas esteroides marcadas con deuterio como trazadores;
c) depuración plasmática de 100 mg de hidrocortisona;
d) niveles de metabolitos urinarios del cortisol y,
e) niveles de ARN mensajero (ARNm) y proteínas en el hígado y el tejido adiposo.
Resultados
Se comprobó que los niveles de cortisol circulante en los pacientes internados en UTI eran más elevados que en los controles, mientras que los niveles de corticotrofina eran más bajos. En los pacientes, la producción de cortisol fue 83% más elevada, con una reducción de su depuración >50% durante la infusión de los trazadores y también después de la administración de 100 mg de hidrocortisona.
Todos estos factores representaron un aumento de los niveles de cortisol plasmático por un factor de 3,5 comparado con os controles. La alteración del depuración de cortisol también se correlacionó con una respuesta más baja del cortisol a la estimulación con corticotrofina. La reducción del metabolismo del cortisol se asoció con una inactivación disminuida del cortisol en el hígado y el riñón, puesto en evidencia por las cantidades de cortisol urinario, los trazadores cinéticos y la evaluación de las muestras de biopsias hepáticas.
Comentarios
En este estudio, los niveles elevados de cortisol en los pacientes críticamente enfermos fueron explicados solo parcialmente por un aumento del 83% de la producción de cortisol, comparado con los controles. Debido a que los niveles de corticotrofina estuvieron paradójicamente bajos en el grupo de pacientes, se sospecha la existencia de mecanismos que dependen del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Los autores comprobaron que la alteración del depuración de cortisol contribuyó a la hipercortisolemia, un efecto ya observado en estudios realizados en la década de 1950, antes de la implementación de las UTI.
La reducción del depuración de cortisol podría ser explicada por los niveles suprimidos de las A-ring reductasas y la 11β-HSD2. En otras circunstancias en las que el metabolismo del cortisol está reducido, como la deficiencia congénita de 11β-HSD2, la retroalimentación negativa del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal resulta en la regulación compensatoria hacia debajo de la secreción de cortisol, con niveles más bajos de corticotrofina y atrofia adrenocortical. Los niveles y la producción elevados de cortisol en los pacientes tratados en UTI reflejan la presencia de estímulos permanentes de la secreción de cortisol.
En presencia de niveles bajos de corticotrofina, una explicación podría ser la mayor sensibilidad a la corticotrofina. Sin embargo, los autores consideran que esto parece imposible durante la enfermedad crítica, dado que la respuesta del cortisol a la estimulación con corticotrofina no está aumentada. Lo más probable, dicen, es que sean otras las sustancias que intervienen, como los neuropéptidos, las catecolaminas o las citocinas, especialmente porque los niveles de citocina estuvieron muy elevados y positivamente correlacionados con la producción de cortisol.
El papel de las citocinas también ha sido corroborado por el hallazgo de que solo los pacientes con inflamación pronunciada tenían un nivel de producción de cortisol mayor que los controles, mientras que el depuración de cortisol se suprimió independientemente del estado inflamatorio. Los autores afirman que en los pacientes con un depuración de cortisol reducido todavía falta investigar si la atrofia adrenocortical se asocia a una reducción sostenida de la activación de los receptores de corticotrofina en las células adrenocorticales. Sin embargo, acotan, este mecanismo explicaría la elevada incidencia de inestabilidad vascular suprarrenal en los pacientes quirúrgicos con enfermedad crítica prolongada, “lo que está apoyado por nuestra observación de que los pacientes que por lo menos responden a la estimulación con corticotrofina tenían la producción y el depuración de cortisol más bajos, a pesar de un nivel de cortisol basal similar, comparados con otros pacientes.”
Aunque cada estudio por separado así lo indica, la corroboración de los hallazgos mediante el uso de múltiples planteos ayuda a sacar conclusiones. La excreción urinaria de cortisol estaba elevada en los pacientes críticamente enfermos, pero los niveles de los metabolitos del cortisol estaban normales o bajos a pesar de la mayor producción de cortisol; este patrón es bastante diferente del patrón del síndrome de Cushing. En los pacientes críticamente enfermos, la cantidad de metabolitos urinarios del cortisol indica una actividad más baja de las A-ring reductasas y la supresión neta del pasaje de cortisol a cortisona. Esta interpretación fue confirmada por los bajos niveles de ARNm y proteína y por la baja actividad de las A-ring reductasas en las muestras de biopsias hepáticas.
Los autores lamentan no haber contado con muestras renales para cuantificar los niveles de 11β-HSD2, pero en los pacientes críticamente enfermos, el estudio con isótopos estables mostró una alteración de la producción de cortisona, indicando que la actividad de 11β-HSD2 estaba suprimida. Por otra parte, la actividad de la proteína 11β-HSD1 y de la enzima en las muestras de biopsias, y la generación de cortisol D3 in vivo no se alteraron, de manera que es imposible que la regeneración alterada del cortisol a partir de la cortisona represente algún papel en los pacientes. “Aunque teóricamente la hipoperfusión de los órganos que metabolizan el cortisol podría reducir la degradación del cortisol,” dicen los autores, “este factor no explica nuestros hallazgos.
En contraste, se sabe que los ácidos biliares son inhibidores competitivos y supresores de la trascripción de las enzimas metabolizadoras del cortisol. Estas observaciones en los pacientes y los animales con colestasis explican la inhibición del metabolismo glucocorticoide por los ácidos biliares. La correlación negativa entre la expresión y la actividad de las A-ring reductasas y los niveles de ácidos biliares circulantes indica que en los pacientes críticamente enfermos los niveles elevados de ácidos biliares pueden reducir el metabolismo del cortisol, una hipótesis que aún debe ser confirmada por otras investigaciones.”
Entre las limitaciones de su estudio, los investigadores mencionan:
Primero, que podría haber sido ideal documentar todos los cambios en una sola población de pacientes lo cual no fue posible, en parte por razones éticas. Sin embargo, afirman, se compararon los 5 grupos de pacientes y los resultados de todos los estudios corroboraron su hipótesis de la reducción de la degradación del cortisol.
Segundo, las muestras de biopsia se obtuvieron en las autopsias, lo cual pudo haber producido errores. Sin embargo, dicen, el depuración reducido del cortisol también fue observado en los pacientes que sobrevivieron.
Estos hallazgos tienen consecuencias clínicas.
“Nuestros datos indican que una respuesta baja del cortisol al estímulo de la corticotrofina no refleja necesariamente una insuficiencia suprarrenal"
La existencia de de hipercortisolemia durante la enfermedad crítica derivada de la reducción de la degradación del cortisol “modifica nuestro conocimiento de la respuesta al estrés.”
La menor inactivación del cortisol puede ser importante no solo para aumentar sus niveles circulantes sino también para potenciar los niveles y la actividad del cortisol en los tejidos vitales que expresan enzimas inhibidoras. Pero en la práctica, los datos indican que las “dosis de estrés” de hidrocortisona (200 mg/día), las cuales se usan para reemplazar a la producción de cortisol en los pacientes críticamente enfermos con sospecha de sufrir una insuficiencia suprarrenal, son al menos 3 veces más elevadas.
Por último, dicen, “nuestros datos indican que una respuesta baja del cortisol al estímulo de la corticotrofina no refleja necesariamente una insuficiencia suprarrenal, ya que la producción de cortisol en los pacientes críticamente enfermos no es subnormal y la supresión del depuración de cortisol mantiene la hipercortisolemia. “Por lo tanto, nuestros resultados pueden ayudar a explicar porqué los ensayos que investigan el efecto de la administración diaria de 200 mg de hidrocortisona en los pacientes con sepsis (sobre la base de una respuesta baja de cortisol a la estimulación con corticotrofina) ha dado resultados conflictivos.”
Finalmente, los autores concluyen que en los pacientes críticamente enfermos internados en UTI, los niveles anormales de cortisol en sangre pueden explicarse por la reducción de su metabolismo. Este hallazgo tiene implicancias potenciales para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal y su tratamiento en los pacientes internados en UTI.
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Referencias bibliográficas
1. Mesotten D, Vanhorebeek I, Van den Berghe G. The altered adrenal axis and treatment with glucocorticoids during critical illness. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008;4:496-505.
2. Widmer IE, Puder JJ, Konig C, et al. Cortisol response in relation to the severity of stress and illness. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4579-86.
3. Vermes I, Beishuizen A. The hypothalamic- pituitary-adrenal response to critical illness. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001;15:495-511.
4. Annane D, Sebille V, Troche G, Raphael JC, Gajdos P, Bellissant E. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000;283:1038-45.
5. Annane D, Sebille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288:862-71. [Erratum, JAMA 2008;300:1652.]
6. Selye H. The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation. J Clin Endocrinol Metab 1946;6:117-230.
7. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:111-24.
8. Vermes I, Beishuizen A, Hampsink RM, Haanen C. Dissociation of plasma adrenocorticotropin and cortisol levels in critically ill patients: possible role of endothelin and atrial natriuretic hormone. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1238-42.
9. Bornstein SR, Engeland WC, Ehrhart- Bornstein M, Herman JP. Dissociation of ACTH and glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2008;19:175-80.
10. Bornstein SR, Chrousos GP. Adrenocorticotropin (ACTH)- and non-ACTHmediated regulation of the adrenal cortex: neural and immune inputs. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1729-36.
11. Stimson RH, Andersson J, Andrew R, et al. Cortisol release from adipose tissue by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in humans. Diabetes 2009;58:46-53.
12. Tomlinson JW, Walker EA, Bujalska IJ, et al. 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a tissue-specific regulator of glucocorticoid response. Endocr Rev 2004;25:831-66.
13. Langlois VS, Zhang D, Cooke GM, Trudeau VL. Evolution of steroid-5alphareductases and comparison of their function with 5beta-reductase. Gen Comp Endocrinol 2010;166:489-97.
14. Ackermann D, Vogt B, Escher G, et al. Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase by bile acids in rats with cirrhosis. Hepatology 1999;30:623-9.
15. McNeilly AD, Macfarlane DP, O’Flaherty E, et al. Bile acids modulate glucocorticoid metabolism and the hypothalamic- pituitary-adrenal axis in obstructive jaundice. J Hepatol 2010;52:705-11.
16. Stauffer AT, Rochat MK, Dick B, Frey FJ, Odermatt A. Chenodeoxycholic acid and deoxycholic acid inhibit 11 betahydroxysteroid dehydrogenase type 2 and cause cortisol-induced transcriptional activation of the mineralocorticoid receptor. J Biol Chem 2002;277:26286-92.
17. Vanwijngaerden YM, Wauters J, Langouche L, et al. Critical illness evokes elevated circulating bile acids related to altered hepatic transporter and nuclear receptor expression. Hepatology 2011;54:1741-52.
18. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP,
Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985;13:818-29.
19. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644-55.
20. Coolens JL, Van Baelen H, Heyns W. Clinical use of unbound plasma cortisol as calculated from total cortisol and corticosteroid- binding globulin. J Steroid Biochem 1987;26:197-202.
21. Vanhorebeek I, Peeters RP, Vander Perre S, et al. Cortisol response to critical illness: effect of intensive insulin therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3803-13.
22. Andrew R, Smith K, Jones GC, Walker BR. Distinguishing the activities of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in vivo using isotopically labeled cortisol. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:277-85.
23. Andrew R, Westerbacka J, Wahren J, Yki-Jarvinen H, Walker BR. The contribution of visceral adipose tissue to splanchnic cortisol production in healthy humans. Diabetes 2005;54:1364-70.
24. Basu R, Basu A, Grudzien M, et al. Liver is the site of splanchnic cortisol production in obese nondiabetic humans. Diabetes 2009;58:39-45. [Errata, Diabetes 2009;58:1936, 2010;59:1283.]
25. Hughes KA, Manolopoulos KN, Iqbal J, et al. Recycling between cortisol and cortisone in human splanchnic, subcutaneous adipose, and skeletal muscle tissues in vivo. Diabetes 2012;61:1357-64.
26. Best R, Walker BR. Additional value of measurement of urinary cortisone and unconjugated cortisol metabolites in assessing the activity of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in vivo. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:231-6.
27. Andrew R, Phillips DI, Walker BR. Obesity and gender influence cortisol secretion and metabolism in man. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1806-9.
28. Ulick S, Tedde R, Wang JZ. Defective ring A reduction of cortisol as the major metabolic error in the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:593-9.
29. Palermo M, Shackleton CH, Mantero F, Stewart PM. Urinary free cortisone and the assessment of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in man. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:605-11.
30. Walker BR. How will we know if 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases are important in common diseases. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;52:401-2.
31. Drake AJ, Livingstone DE, Andrew R, Seckl JR, Morton NM, Walker BR. Reduced adipose glucocorticoid reactivation and increased hepatic glucocorticoid clearance as an early adaptation to high-fat feeding in Wistar rats. Endocrinology 2005;146:913-9.
32. Trainer PJ, Besser M. The Bart’s endocrine protocols. New York: Churchill Livingstone, 1995:52.
33. Fenske M. Urinary free cortisol and cortisone excretion in healthy individuals: influence of water loading. Steroids 2006; 71:1014-8.
34. Mericq MV, Cutler GB Jr. High fluid intake increases urine free cortisol excretion in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:682-4.
35. Melby JC, Spink WW. Comparative studies on adrenal cortical function and cortisol metabolism in healthy adults and in patients with shock due to infection. J Clin Invest 1958;37:1791-8.
36. Sandberg AA, Eik-Nes K, Migeon CJ, Samuels LT. Metabolism of adrenal steroids in dying patients. J Clin Endocrinol Metab 1956;16:1001-16.
37. White PC, Mune T, Agarwal AK. 11 Beta-hydroxysteroid dehydrogenase and the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. Endocr Rev 1997;18:135-56.
38. Barquist E, Kirton O. Adrenal insufficiency in the surgical intensive care unit patient. J Trauma 1997;42:27-31.
39. Stewart PM, Walker BR, Holder G, O’Halloran D, Shackleton CH. 11 Betahydroxysteroid dehydrogenase activity in Cushing’s syndrome: explaining the mineralocorticoid excess state of the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3617-20.
40. Quattropani C, Vogt B, Odermatt A, Dick B, Frey BM, Frey FJ. Reduced activity of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in patients with cholestasis. J Clin Invest 2001;108:1299-305.
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