Síguenos en:

Síguenos en Twitter Siguenos en Facebook Siguenos en Google+ Siguenos en por RSS

lunes, 1 de septiembre de 2014

Insuficiencia suprarrenal 

Una puesta al día de todas sus formas clínicasEpidemiología, mecanismos causales, fisiopatología; manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento. Una enfermedad que suele pasar desapercibida por largo tiempo.

Autor(es): Evangelia Charmandari, Nicolas C Nicolaides, George P Chrousos

Resumen


La insuficiencia suprarrenal es la manifestación clínica de la producción o la acción de los glucocorticoides deficiente, con o sin deficiencia también en mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que puede resultar de la insuficiencia suprarrenal primaria o enfermedad suprarrenal secundaria debido a la alteración del eje hipotálamo-hipófisis. Diagnóstico y el tratamiento oportuno son esenciales. Las manifestaciones clínicas de insuficiencia suprarrenal primaria resultan de la deficiencia de todas las hormonas adrenocorticales, pero también pueden incluir señales de otras condiciones autoinmunes concurrentes.

En la insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria, el cuadro clínico resulta de sólo la deficiencia de glucocorticoides, pero manifestaciones del trastorno patológico primario también puede estar presente. La investigación diagnóstica, aunque bien establecida, puede ser un reto, especialmente en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria. Resumimos los conocimientos en este momento sobre la epidemiología, los mecanismos causales, fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de este trastorno.
                                                                                                                                                                



Introducción

La insuficiencia suprarrenal (IS) es un trastorno que puede causar la muerte, provocado por la insuficiencia suprarrenal primaria (ISP) o la enfermedad suprarrenal secundaria a la alteración del eje hipotálamo-hipofisario. Es la manifestación clínica de la deficiente producción o acción de los glucocorticoides, con o sin deficiencia de mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales.



Manifestaciones clínicas

Los principales signos y síntomas clínicos en la insuficiencia suprarrenal son:



                  Signos y síntomas cardinales de la insuficiencia suprarrenal
  • Debilidad
  • Fatiga
  • Anorexia
  • Dolor abdominal
  • Perdida de peso
  • Hipotensión ortostática
  • Deseo de sal
  • Hiperpigmentación cutánea

                                                                                                                                                                
                       EMERGENCY & CRITICAL CARE WITH DR RAFAEL PEREZ GARCIA



Independientemente de la causa, la IS ha sido fatal hasta el año1949, cuando fue sintetizado por primera vez el cortisol y se pudo comenzar a hacer el tratamiento de reemplazo de los glucocorticoides. Sin embargo, a pesar de este avance, el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes sigue siendo problemático.



Epidemiología


Según el mecanismo subyacente, la IS se clasifica enprimaria, secundaria o terciaria.

  • La insuficiencia suprarrenal primaria (ISP) resulta de la enfermedad intrínseca de la corteza suprarrenal. 
  • La IS central, es el conjunto de las insuficiencias secundaria y terciaria, está causada por el deterioro de la producción o de la acción de la corticotrofina (ACTH). 
  • La IS secundaria está causada por la enfermedad de la hipófisis que obstaculiza la liberación de ACTH o por la incapacidad de las glándulas suprarrenales para responder a esa hormona. 
  • La IS terciaria resulta de la alteración hipotalámica de la síntesis o la acción de la hormona liberadora de ACTH, la vasopresina arginina o ambas, la que a su vez inhibe la secreción de ACTH.
Hacia fines del siglo XX, la prevalencia de la ISP crónica en Europa se duplicó y actualmente se estima en 4,4-4,6 casos nuevos por millón por año. Durante la primera mitad del siglo XX, la causa más común de ISP fue la tuberculosis pero en la actualidad son más comunes las enfermedades autoinmunes.

El aumento de la frecuencia de ISP en las últimas décadas, asociado la declinación de la prevalencia de la tuberculosis indica que hay más casos de IS autoinmune. En una serie de 615 pacientes con enfermedad de Addison estudiados entre 1969 y 2009, el 82% correspondió a la forma autoinmune; el 9% a casos relacionados con la tuberculosis y alrededor del 8% a otras causas. La ISP ocurre con más frecuencia en las mujeres y puede presentarse a cualquier edad, aunque predomina entre los 30 y los 50 años.

La frecuencia de las diversas formas de ISP en los niños difiere sustancialmente de la población adulta. En los niños, son más comunes las formas genéticas. En una serie de casos de 103 niños con enfermedad de Addison, observados durante 20 años (1981–2001), la causa más frecuente fue la hiperplasia suprarrenal congénita (72%); otras alteraciones genéticas eran responsables de otro 6% mientras que la enfermedad autoinmune fue diagnosticada solamente en el 13% de los casos.

La IS secundaria es más común que la ISP y su prevalencia ha sido estimada en 150–280 por millón de personas y afecta con más frecuencia a las mujeres.


La edad pico en el momento del diagnóstico es la sexta década de la vida. Una revisión sistemática y metaanálisis de prevalencias de hipopituitarismo en pacientes adultos que recibieron irradiación craneana por tumores no hipofisarios mostró una prevalencia puntual de cualquier grado de hipopituitarismo de 0,66 y una prevalencia de deficiencia de ACTH de 0,.22.

La causa más común de IS terciaria es la administración prolongada de glucocorticoides exógenos, que conduce a la supresión prolongada de la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de ACTH. 



Mecanismos causales

Insuficiencia suprarrenal primaria

En los países desarrollados, el 80–90% de los casos de ISP están ocasionados por la adrenalitis autoinmune, la cual puede ser aislada (40%) o formar parte del síndrome depoliendocrinopatía autoinmune (SPEA) (60%).


La enfermedad de Addison autoinmune se caracteriza por la destrucción de la corteza suprarrenal por mecanismos inmunológicos mediados por células. En el 85% de los pacientes con ISP idiopática se detectan anticuerpos contra el esteroide 21-hnidroxilasa pero esa detección es muy rara en las otras causas. Por otra parte, en la enfermedad de Addison autoinmune se han identificado otros antígenos, como el esteroide 17α-hidroxilasa y la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol. El mismo hallazgo ocurre en la insuficiencia ovárica primaria.

Las células T y la inmunidad celular también tienen un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Addison autoinmune y la generación de autoanticuerpos puede ser secundaria a la destrucción tisular. Por otra parte, se han identificado varios genes que confieren susceptibilidad a la enfermedad de Addison autoinmune.

La ISP también puede presentarse en el contexto del síndrome de poliendocrinopatía autoinmune (SPEA), cuyos tipos 1 y 2 tienen una base genética. Los anticuerpos contra el interferón-ω  y el interferón-α son sensibles y específicos de ese síndrome; el análisis de las mutaciones genéticas confirma el diagnóstico en el 95% de los casos.


El SPEA tipo 2 se caracteriza por la IS autoinmune y la enfermedad tiroidea autoinmune, con o sin diabetes tipo 1; es más prevalente que el tipo 1. Suele asociarse con otras enfermedades autoinmunes, afecta más comúnmente a los hombres y generalmente se presenta en la cuarta década de la vida.

El SPEA tipo 4 es un síndrome raro que se caracteriza por la asociación de la enfermedad de Addison autoinmune con uno o más componentes menores de otras enfermedades autoinmunes (por ej., hipogonadismo, gastritis atrófica, anemia perniciosa, enfermedad celíaca, miastenia grave, vitíligo, alopecia e hipofisitis) pero está excluido el componente mayor del SPEA tipo 1 y 2 (candidiasis crónica, hipoparatiroidismo, enfermedad tiroidea autoinmune y diabetes tipo 1).

Existen otras causas de IS como las infecciosas, la inducción por fármacos, varias mutaciones genéticas entre las que se puede mencionar a la adrenoleucodistrofia, la cual presenta trastornos neurológicos provocados por la desmielinización de la sustancia blanca y las manifestaciones de la ISP, que se presentan en la infancia o la niñez.


Las dos formas principales de adrenoleucodistrofia son la forma cerebral (50% de los casos; se manifiesta en la primera infancia con una rápida progresión) y la adrenomieloneuropatía (35% de los casos, de comienzo en la primera infancia con lenta progresión), en la cual la desmielinización está restringida a la médula espinal y los nervios periféricos. Dado que la manifestación inicial puede ser la IS, hay que sospechar la adrenoleucodistrofia en los varones jóvenes con IS.

Síndrome antifosfolípido: En ocasiones, la ISP se presenta en forma aguda como consecuencia de una hemorragia suprarrenal bilateral en pacientes con síndrome antifosfolípidos. Se caracteriza por trombosis arterial y venosa recurrente, complicaciones gestacionales y autoanticuerpos antifosfolípidos. Puede presentarse aislada o manifestarse en el contexto de trastornos del tejido conectivo o malignos.


Niños: En los niños, la causa más común de ISP es la hiperplasia suprarrenal congénita, un grupo de trastornos recesivos autosómicos ocasionados por la deficiencia de una de las enzimas necesarias para la síntesis del cortisol en la corteza suprarrenal. La forma más común es la clásica deficiencia de 21-hidroxilasa, la que se caracteriza por la poca síntesis de glucocorticoides y en muchos casos de mineralocorticoides, hiperandrogenismo suprarrenal y alteración del desarrollo y funcionamiento de la médula suprarrenal. Existen otras formas más raras por deficiencia de otras hidroxilasas y enzimas (3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa o P450 óxido reductasa).


Insuficiencia suprarrenal central


La IS secundaria es provocada por cualquier proceso que afecte a la hipófisis e interfiera con la secreción de ACTH. La deficiencia de ACTH puede ser aislada o estar asociada a las deficiencias de otras hormonas hipofisarias. La IS secundaria asilada puede estar causada por un proceso autoimmune, y con frecuencia se asocia a otros trastornos endocrinos autoinmunes (tiroiditis, diabetes tipo 1). La deficiencia de ACTH también puede tener su origen en mutaciones genéticas. 

La IS terciaria resulta de procesos que afectan al hipotálamo e interfieren la secreción de la hormona liberadora de ACTH, la vasopresina arginina o ambas. La causa más común de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal es la administración prolongada de dosis elevadas de glucocorticoides. Para lograr la recuperación total de dicho eje, en la mayoría de los casos se requiere la lenta disminución de las dosis de glucocorticoides durante 9–12 meses.


La IS terciaria también ocurre en pacientes que se han recuperado del síndrome de Cushing, ya que las concentraciones persistentemente elevadas de cortisol previas al tratamiento inhiben al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, de la misma manera que lo hacen los glucocorticosteroides exógenos.

Por último, los fármacos como la mifepristona, un antagonista del receptor de glucocorticoides, los antipsicóticos y los antidepresivos causan resistencia tisular, debido al deterioro de la señal de transducción de glucocorticoides.



Fisiopatología y presentación clínica


La corteza suprarrenal tiene 3 zonas diferentes, las cuales secretan varias hormonas, bajo el control directo de mecanismos de retroalimentación bien conocidos.


La aldosterona es sintetizada en la zona más externa, la zona glomerular. Su secreción está sobre todo regulada por el sistema renina-angiotensina y las concentraciones de potasio extracelular. Por lo tanto, no está alterada en la IS secundaria o terciaria.

La secreción de cortisol de la zona fasciculada está principalmente regulada por la ACTH, la cual es liberada de la hipófisis anterior en respuesta a la hormona liberadora de ACTH y la vasopresina arginina. En las personas sanas, la secreción de cortisol es pulsátil y las concentraciones del cortisol circulante fluctúan naturalmente en forma circadiana, con concentraciones más elevadas a la mañana (06:00–08:00 horas) y más bajas alrededor de la medianoche.

Los andrógenos suprarrenales dehidroepiandrosterona y sulfato éster de dehidroepiandorsterona son sintetizados en la zona reticular, más interna. La dehidroepiandrosterona y su sulfato tienen un patrón particular: están relacionados con la edad en el período neonatal las concentraciones son muy elevadas y luego declinan hasta valores muy bajos durante los primeros meses de vida; posteriormente comienzan a aumentar continuamente entre los 6 y los 10 años, lo que se denomina adrenarquia. Las concentraciones máximas de esas dos hormonas se alcanzan durante la tercera década de la vida; luego declinan sostenidamente desde la quinta década (adrenopausia) hasta que alrededor de los 70 años disminuyen un 10–20% el valor de la concentración máxima. La disminución del sulfato de dehidroepidandrosterona relacionada con la edad no refleja la pérdida general de la secreción adrenocortical porque las concentraciones de cortisol incluso aumentan ligeramente con la edad.

Manifestaciones clínicas


Las manifestaciones clínicas de la ISP se deben a la deficiencia de todas las hormonas adrenocorticales (aldosterona, cortisol, andrógenos); también pueden observarse signos de otras condiciones autoinmunes concurrentes. La mayoría de los síntomas son inespecíficos y pueden retrasar el diagnóstico y el tratamiento.

En los niños con IS puede haber hipoglucemia y un mal control de la glucosa; en los pacientes con diabetes tipo 1 aparece la necesidad de reducir la dosis total diaria de insulina.

Un signo específico de ISP crónica que no aparece en la ISP aguda es la hiperpigmentación, la cual afecta sobre todo las áreas de piel sujetas a presión (codos, nudillos, pliegues palmares, labios, mucosa oral). Está causada por la estimulación de los receptores cutáneos de la melanocortina-1 debido a las elevadas concentraciones de ACTH circulante.

El período preclínico puede durar muchos años a partir de la detección de los primeros cambios metabólicos, aun en presencia de títulos elevados de autoanticuerpos específicos y concentraciones muy elevadas de ACTH.

En la IS autoinmune, la primera zona afectada por la destrucción inmunitaria suele ser la zona glomerular, quizás debido a que es más delgada que las otras dos zonas, o porque es más vulnerable al ataque autoinmune. Este cuadro explicaría el primer período de la IS caracterizado por una elevada actividad de la renina plasmática y concentraciones bajas de aldosterona, seguido por una fase de deficiencia progresiva de glucocorticoides, inicialmente con una respuesta inadecuada al estímulo estresante y luego por una fase de insuficiencia manifiesta con concentraciones bajas de cortisol basal.

Las manifestaciones clínicas de la IS secundaria o terciaria resultan solamente de la insuficiencia de glucocorticoides (la secreción de aldosterona y andrógenos suprarrenales está preservada); sin embargo, también puede haber signos de un trastorno primario subyacente.


La hiperpigmentación no está presente porque la secreción de ACTH no está aumentada; secundariamente, puede haber hiponatremia y expansión de volumen debidas al aumento inapropiado de la secreción de vasopresina arginina.

También podría haber síntomas y signos de deficiencia de otras hormonas de la hipófisis anterior. La primera presentación de la IS podría ser una crisis suprarrenal con peligro de muerte. Las manifestaciones clínicas incluyen:
  • vómitos
  • dolor abdominal
  • mialgias
  • artralgias
  • hipotensión grave
  • shock hipovolémico.
La presentación aguda puede ser precipitada por un estrés fisiológico como la cirugía, el trauma o una infección intercurrente.



Diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal


Para el diagnóstico de IS existen 3 objetivos principales a confirmar:

  1. La secreción inapropiadamente baja de cortisol.
  2. La distinción entre IS primaria o central.
  3. La identificación de los procesos patológicos subyacentes.
Cualquiera sea la causa, el diagnóstico de IS depende enteramente de demostrar que la secreción de cortisol está inapropiadamente baja. Todas las pruebas de estimulación actuales miden la concentración total de cortisol, la cual está relacionada estrechamente con el cortisol libre biológicamente activo, pero quizás no sea ésta toda la situación.

Las concentraciones elevadas de globulina ligada al cortisol en las pacientes que reciben estrógenos orales durante el embarazo pueden provocar resultados normales falsos. Por el contrario, en los pacientes con cirrosis, las concentraciones de globulina ligada al cortisol son bajas y pueden dar lugar a resultados anormales falsos. La medición de las concentraciones séricas de cortisol libre puede ofrecer información adicional, aunque en general, los análisis disponibles, como la concentración de cortisol salival, podrían ser una alternativa útil. 

En las personas sanas, las concentraciones séricas de cortisol son más elevadas a la mañanatemprano (100–200 μg/L). Una concentración sérica de cortisol baja (<30 μg/L) en una muestra de sangre a la mañana temprano es un fuerte indicador d IS. Por el contrario, en la mayoría de los pacientes, una concentración sérica de cortisol matinal >150 μg/L supone una respuesta normal del cortisol sérico a la hipoglucemia inducida por la insulina, o a una prueba de ACTH corta. La medición simultánea de las concentraciones de cortisol y ACTH identifica a la mayoría de los casos de ISP. 


Del mismo modo, la concentración de cortisol salival >5,8 μg/L a las 08:00 horas excluye la IS, mientras que un valor <1,8 μg/L indica una alta probabilidad de IS. Esta prueba se ha utilizado como prueba de detección para la IS pero no ha sido completamente validada como prueba diagnóstica.


La medición de las concentraciones de cortisol libre en la orina no es útil para el diagnóstico de IS, principalmente porque los niveles más bajos del rango no son contributivos.
En general, la medición de la concentración de ACTH plasmática basal distingue la ISP de la IS central. La medición simultánea de la concentración de cortisol sérico basal y de la ACTH plasmática puede confirmar el diagnóstico de IS y establecer su causa.

En las personas sanas, las concentraciones de ACTH a las 08:00 horas son de 20–52 ng/L.
En la ISP, la concentración de ACTH plasmática a las 08:00 horas es elevada y se asocia con concentraciones o elevadas o mayor actividad de la renina plasmática, concentraciones bajas de aldosterona, hiponatremia e hiperpotasemia.

Por el contrario, en la IS secundaria o terciaria, la concentración de ACTH plasmática es baja o normal baja y las concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona suelen estar inalteradas, pero luego de una duración muy prolongada de deficiencia de ACTH aparece una deficiencia de mineralocorticoides. Habitualmente, las primeras concentraciones que aumentan en la IS autoinmune son las de la renina plasmática seguidas por el aumento de la concentración de ACTH y el descenso de la concentración de aldosterona.

La IS se caracteriza por la deficiencia de andrógenos suprarrenales. En los pacientes con ISP o central, las concentraciones séricas de dehidroepiandrosterona y su sulfato son bajas, pero estas características facilitan el diagnóstico solamente en los pacientes <40 años, debido a la fisiología y a la declinación de los andrógenos suprarrenales relacionadas con la edad.


En general, la IS se diagnostica mediante la prueba de ACTH con dosis estándar, la cual es segura, confiable y precisa.

Por medio de esta prueba se estimulan las glándulas suprarrenales con dosis farmacológicas (250 μg) de ACTH 1-24 exógena, la cual tiene toda la potencia biológica del aminoácido-39 de la ACTH. Se administra por vía intravenosa o intramuscular y se miden las concentraciones de cortisol sérico al comienzo y a los 30 y 60 minutos después de la administración. La concentración pico normal de cortisol es >180 μg/L. La prueba de ACTH con dosis estándar no debe ser usada durante las primeras 4–6 semanas después de un insulto hipotalámico o hipofisario porque la corteza suprarrenal podría todavía estar respondiendo adecuadamente a la administración de la ACTH exógena y dar un resultado normal falso. 

Debido a que algunos pacientes con IS pueden tener una respuesta de cortisol normal a la prueba con dosis estándar de estimulación, dado que la dosis farmacológica de la hormona es suficiente para suscitar una respuesta, se han investigado pruebas con dosis más bajas (1 µg/L o 500 mg/1,73 m2)  para aumentar  la sensibilidad. Esta prueba puede ser más sensible y específica que la prueba estándar. Pero hay detalles técnicos que pueden influir en su precisión. Por lo tanto, la prueba se reservará para los pacientes con ISP o IS central de reciente comienzo (4-6 semanas de duración).


La estimulación prolongada con ACTH exógena se usa para diferenciar la IS primaria, secundaria y terciaria. En la ISP, las glándulas suprarrenales no responden a la ACTH, mientras que en las otras dos, la respuesta aparece luego de períodos más prolongados de estimulación con ACTH. La prueba implica la administración de  250 μg de ACTH por infusión intravenosa durante 24 horas, 2 o 3 días consecutivos, y se mide la concentración de cortisol sérico y de cortisol en la orina de 24 horas, como así la concentración de 17-hidroxicorticoide, antes y después de la infusión.

Ante la sospecha de IS secundaria, otra opción para confirmar el diagnóstico es hacer la prueba de tolerancia a la insulina, particularmente en los pacientes con sospecha de deficiencia de ACTH de reciente comienzo. Esta prueba investiga la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y es ampliamente aceptada como el estándar de oro. Por otra parte, tiene la ventaja de evaluar la reserva de hormona de crecimiento. No obstante, no se debe hacer en los pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedente de convulsiones y requiere una supervisión muy estrecha. Se administran 0,10–0,15 U/kg de insulina para inducir hipoglucemia y luego medir las concentraciones de cortisol cada 30 minutos, durante al menos 120 minutos.


La prueba de la hormona liberadora de ACTH evalúa la reserva de ACTH hipofisaria. Esta prueba puede ser útil para distinguir la IS secundaria de la terciaria, aunque esta diferenciación raramente es importante para el tratamiento y requiere la administración intravenosa de la hormona liberadora de ACTH a una dosis de 1 μg/kg (hasta un máximo de 100 μg) y la medición de las concentraciones de cortisol sérico y de ACTH plasmática basal, cada 15 minutos hasta 1 hora después de la estimulación y luego, cada 30 minutos hasta las 2 horas.


En los pacientes con IS secundaria no hay respuesta a la ACTH o es muy escasa, mientras que en los pacientes con IS terciaria hay una respuesta exagerada y prolongada a esa hormona.

Los autores llaman la atención de que ninguna de esas pruebas dinámicas, incluyendo el test de tolerancia a la insulina, clasifica correctamente a los pacientes con IS.

La IS secundaria leve puede pasar desapercibida y los individuos sanos pueden mostrar respuestas ligeramente anormales. Por lo tanto, es muy importante el criterio clínico, y los pacientes con síntomas persistentes sugestivos de IS deben volver a evaluarse.

El diagnóstico de IS autoinmune se basa en el hallazgo de autoanticuerpos contra la corteza suprarrenal, sin agrandamiento de las suprarrenales en la radiografía (tamaño normal o pequeño) y la presencia de otras enfermedades autoinmunes, con la exclusión de las otras causas conocidas de IS.


En más del 90% de los pacientes con adrenalitis autoinmunes de reciente comienzo se hallan autoanticuerpos anti corteza suprarrenal, o anti 21-hidroxilasa. Por otra parte, en algunos pacientes hay autoanticuerpos contra otras enzimas esteroideogénicas (P450scc, P450c17) y contra las células productoras de esteroides, los que pueden ser marcadores predictivos de insuficiencia ovárica primaria.

En los pacientes varones con enfermedad de Addison aislada y sin autoanticuerpos, se deben medir las concentraciones plasmáticas de los ácidos grasos de cadena muy larga, para excluir laadrenoleucodistrofia ligada a X.

Los pacientes sin una enfermedad autoinmune ni autoanticuerpos deben ser estudiados mediante una tomografía computarizada (TC) de las glándulas suprarrenales. En los países en desarrollo y poblaciones de inmigrantes, un diagnóstico diferencial es la adrenalitis tuberculosa.


En las primeras etapas, la TC muestra la hiperplasia de las glándulas suprarrenales, y en los estadios posteriores de la enfermedad calcificaciones irregulares. Otras causas más raras de IS que pueden ser detectadas mediante la TC suprarrenal son el linfoma suprarrenal bilateral, las metástasis suprarrenales o la infiltración suprarrenal ((sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis).

Ante la sospecha de IS central, están indicadas las imágenes por Resonancia Magnética de las regiones hipotalámica e hipofisaria, ya que pueden revelar adenomas hipofisarios, craneofaringiomas, meningiomas, metástasis e infiltración sarcoidótica, histiocitosis de células de Langerhans u otras enfermedades granulomatosas.

Las imágenes no son necesarias en presencia de anticuerpos contra la corteza suprarrenal.



Tratamiento

La IS puede poner en peligro la vida. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como se confirma el diagnóstico o más pronto aún si el paciente presenta en crisis suprarrenal.


Prevención y manejo de la insuficiencia suprarenal

Insuficiencia suprarrenal aguda 

Remplazo con glucocorticoides 

•Rehidratación rápida con infusiones de solución salina fisiológica con monitoreo cardíaco continuo. Inyectar 100 mg de hidrocortisona intravenosa, seguida de 100-200 mg de hidrocortisona en glucosa al 5% mediante infusión intravenosa continua (o, hidrocortisona por vía intramuscular/6 horas, en dosis de 50-100 mg, según la edad y la superficie corporal).

Remplazo de mineralocorticoides 

• Necesario solo en la ISP.
• No es necesario si la dosis de hidrocortisona es >50 mg/24 horas.

Remplazo de andrógenos suprarrenales 
• No se requiere

Insuficiencia suprarrenal crónica

Remplazo de glucocorticoide 
• ISP: comenzar con hidrocortisona, 20-25 mg/24 horas.

• IS secundaria: 15- 20 mg de hidrocortisona en 24 h; si las concentraciones de cortisol en respuesta a la prueba de ACTH están en el límite inferior normal bajo, considerar la administración de 10 mg de hidrocortisona/día o usar solamente las dosis de estrés bajo un estrecho monitoreo.

• La hidrocortisona debe ser dividida en 3 dosis y administrar los 2/3 o la mitad de la dosis diaria total a la mañana temprano.

• Asesorar a los pacientes y familiares sobre la administración de hidrocortisona en dosis de estrés.

• El monitoreo incluye la detección de signos de reemplazo de glucocorticoides bajo (pérdida de peso, fatiga, náuseas, mialgia, falta de energía) o excesivo (aumento de peso, la obesidad central, estrías, osteopenia y osteoporosis, intolerancia a la glucosa, hipertensión).

Remplazo de mineralocorticoides 
• Necesario solo en la ISP.

• No es necesario si la dosis diaria de hidrocortisona es > 50 mg.

• Comenzar con 100 mcg de fludrocortisona (50-250 mcg/día) en dosis única a la mañana temprano, junto con la hidrocortisona.

• El monitoreo incluye evaluar al paciente para detectar signos de remplazo de mineralocorticoides insuficiente (hipotensión ortostática >20 mm Hg, pérdida de peso, deshidratación, hiponatremia, aumento de la actividad de la renina plasmática) o excesivo (aumento de peso, hipertensión arterial, hipernatremia, actividad de la renina plasmática suprimida).

• La hidrocortisona debe ser dividida en 3 dosis, con 2/3 o la mitad de la dosis diaria total administrada a la mañana.

• Asesorar a los pacientes y familiares sobre la administración de hidrocortisona en dosis de estrés.

• El monitoreo debe incluir la evaluación del paciente para detectar signos de remplazo de glucocorticoides deficiente (pérdida de peso, fatiga, náuseas, mialgia, falta de energía) o excesivo (aumento de peso, la obesidad central, estrías, la osteopenia y la osteoporosis, la tolerancia a la glucosa, hipertensión).

Remplazo de andrógenos suprarrenales 

• Está indicado en los pacientes con alteración de su bienestar y estado de ánimo pesar de la terapia de reemplazo con glucocorticoides y mineralocorticoides óptima, o en mujeres con síntomas y signos de insuficiencia de andrógenos suprarrenales.

• Comenzar con una dosis única 25-50 mg de dehidroepiandrosterona a la mañana.

•El monitoreo durante el tratamiento de las mujeres incluye la medición de las concentraciones de testosterona sérica y de globulina unida a las hormonas sexuales (para calcular el índice de andrógenos libres). En ambos sexos se debe medir el sulfato de dehidroepiandrosterona sérico y monitorear las concentraciones de androstendiona (24 horas después de la dosis precedente de carga de dehidroepiandrosterona).

Requisitos adicionales de monitoreo

• Seguimiento regular en consultorio externo de endocrinología clínica cada 6 meses.

• En la ISP autoinmune, preguntar acerca de los síntomas y signos de otros trastornos autoinmunes y hacer las pruebas pertinentes cada 6-12 meses.

• Comprobar el brazalete de emergencia o la tarjeta de esteroides y actualizar según sea necesario.

• Asegurarse de que el paciente o la familia (para los niños) estén informados acerca del uso de  las dosis de estrés de lahidrocortisona y la cobertura que proporciona el kit de autoinyección de emergencia de hidrocortisona.

• Preguntar sobre otros medicamentos que pueden inducir  las enzimas hepáticas implicadas en el metabolismo del cortisol (por ej., rifampicina, mitotano, anticonvulsivos) o inhibirlas (por (por ej., los antirretrovirales) y ajustar la dosis de hidrocortisona según necesidad.

Prevención de la crisis suprarrenal

• Los pacientes deben llevar un brazalete de alerta médica y una tarjeta indicando que están en tratamiento prolongado con esteroides.

• Los pacientes que han recibido tratamiento con glucocorticoides exógenos durante más de 2-3 semanas no deben interrumpir abruptamente dicho tratamiento.

• Los pacientes deben recibir un kit de autoinyección de hidrocortisona de emergencia y entrenamiento sobre cómo y cuándo usarlo.

• Los pacientes deben saber que cuando sufren enfermedades intercurrentes deben duplicar o triplicar las dosis de hidrocortisona y solicitar la asistencia médica inmediata para el diagnóstico y tratamiento de dicha enfermedad, si es necesario. Consultar en el servicio de urgencias más cercano si hay vómitos persistentes y no pueden tolerar el tratamiento con hidrocortisona oral; y para informar al personal médico sobre la necesidad del ingreso precoz al hospital para el tratamiento parenteral con hidrocortisona, en caso de una enfermedad grave o cirugía.


Una parte muy importante del manejo de la IS crónica es la educación del paciente y su familia, quienes necesitan conocer la importancia de la terapia de reemplazo para toda la vida, la necesidad de aumentar la dosis usual de corticosteroides durante el estrés y de notificar al equipo médico si el paciente está por ser sometido a un procedimiento quirúrgico.

Por otra parte, ellos siempre deben tener a su alcance inyecciones de hidrocortisona y saber cómo y cuándo administrarla. Los pacientes con IS deben ser tratados con hidrocortisona (o cortisona cuando no  hay disponibilidad de acetato de hidrocortisona), que es la opción más fisiológica para el reemplazo glucocorticoide. La dosis diaria recomendada de hidrocortisona es 10–12 mg/m²; puede darse en 2-3 dosis administrando la mitad o los dos tercios de la dosis total diaria a la mañana.

En los pacientes con tratamiento prolongado con hidrocortisona se pueden observar descensos leves de la densidad mineral ósea. Hay que evitar los glucocorticoides sintéticos de acción prolongada como la prednisona y la dexametasona porque la larga duración de su acción puede provocar signos de exceso crónico de glucocorticoides.
Últimamente se han desarrollado preparaciones de hidrocortisona de liberación retardada y sostenida que están bajo investigación clínica. Estas formulaciones brindan concentraciones de cortisol más estables a lo largo de los días y reproducen la elevación fisiológica del cortisol en las primeras horas de la mañana, después de la ingesta oral de la preparación al acostarse. También se ha desarrollado un comprimido de hidrocortisona de liberación dual de una sola toma diaria para obtener un perfil de exposición al cortisol sérico con un ritmo circadiano más fisiológico.

Comparado con el enfoque tradicional, el tratamiento con esta preparación mejoró los factores de riesgo cardiovasculares, el metabolismo de la glucosa y la calidad de vida, todo lo cual puede ayudar a mejorar el resultado en los pacientes con IS.

En ausencia de variables objetivas para evaluar si la terapia de reemplazo es adecuada, el médico tiene que confiar principalmente en los síntomas y signos que indican que el reemplazo de glucocorticoides es bajo o excesivo, para optar por titular apropiadamente la dosis y prevenir una morbilidad significativa.

Durante enfermedades o procedimientos quirúrgicos menores, la dosis de glucocorticoide puede aumentarse hasta triplicar la dosis usual de mantenimiento. Durante la enfermedad o cirugía mayor, dicho aumento podría llegar a 10 veces, para evitar la crisis suprarrenal.

En la ISP es necesaria la terapia de reemplazo mineralocorticoide, para prevenir la pérdida de sodio, la depleción de volumen intravascular y la hiperpotasemia. Se administra en forma de glucocortisona (9-α-fluorohidrocortisona), en una dosis de 0,05–0,20 mg/día, a la mañana. La dosis de fluorocortisona es monitoreada individualmente mediante el control de la presión arterial, la natremia y la potasemia, como así de las concentraciones de la actividad de la renina plasmática. La dosis de mineralocorticoide tendría que ser aumentada en el verano, especialmente si los pacientes están expuestos a temperaturas >29°C. En la IS secundaria o terciaria no es necesario el reemplazo de mineralocorticoides, pero sí podrían serlo en las deficiencias de la hipófisis anterior.


En las mujeres, la corteza suprarrenal es la fuente principal de producción de andrógenos, como hidroepiandrosterona y su sulfato. En los pacientes adultos, niños y adolescentes con IS, el tratamiento con dehidroepiandrosterona mejora el humor y la sensación de bienestar general.


El reemplazo de la dehidroepiandrosterona está indicado en los pacientes cuyo bienestar está muy alterado a pesar de recibir las dosis óptimas de reemplazo de glucocorticoides y mineralocorticoides. Una sola dosis oral de 25-50 mg a la mañana es suficiente para mantener las concentraciones séricas dentro de los límites normales.

La vigilancia terapéutica incluye la medición de las concentraciones séricas del sulfato de dehidroepiandrosterona (valor objetivo: la media del rango normal para las personas jóvenes sanas) y las mujeres deben saber que deben informar cualquier efecto androgénico.

El objetivo terapéutico de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica no solo es proveer un reemplazo adecuado de glucocorticoides y mineralocorticoides para evitar la crisis suprarrenal sino también suprimir la secreción excesiva de ACTH de la hipófisis anterior, con el fin de disminuir el exceso de producción de andrógenos suprarrenales.


En la niñez, para el control satisfactorio de la secreción de andrógenos suprarrenales se administran 10–15 mg/m² de hidrocortisona diaria en 3 dosis pero en el período neonatal podrían requerirse dosis más elevadas. Dado que estas dosis superan los niveles de la secreción fisiológica de cortisol, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos del síndrome de Cushing.

La eficacia terapéutica se evalúa mediante la velocidad del crecimiento, la maduración esquelética, la ganancia de peso y la concentración sérica de 17-hidroxiprogesterona y androstendiona a las 08:00 horas. En los pacientes con hiperplasia suprarrenal clásica con alteración de la secreción de aldosterona está indicado el reemplazo mineralocorticoide.

La crisis suprarrenal es una emergencia que puede provocar la muerte y ocurre frecuentemente en los pacientes con IS que reciben terapia de reemplazo estándar, y requiere el tratamiento inmediato. El manejo inicial de la crisis suprarrenal es tratar la hipotensión y revertir las anormalidades electrolíticas y la deficiencia de cortisol.


El tratamiento consiste en la administración inmediata de 100 mg de hidrocortisona y la rehidratación rápida con solución fisiológica normal con monitoreo cardíaco continuo, seguida de 100–200 mg de hidrocortisona en glucosa al 5% durante 24 horas, por infusión intravenosa continua; como alternativa, la hidrocortisona puede darse por inyección intravenosa o intramuscular, cada 6 horas, en dosis de 40-100 mg, dependiendo de la edad y el área de la superficie corporal.

En la ISP, si el paciente recibe ≥50 mg diarios de hidrocortisona, se puede suspender o reducir el reemplazo de mineralocorticoide, porque esa dosis es equivalente a 0,1 mg de fludrocortisona. Una vez que el paciente se ha estabilizado, el tratamiento con glucocorticoides intravenosos se puede ir disminuyendo durante los días siguientes y ser sustituido por una dosis de mantenimiento oral.




Diagnóstico especial y condiciones terapéuticas

Insuficiencia suprarrenal en pacientes críticos

La IS es común en los pacientes críticamente enfermos y se informa cada vez más en la sepsis, la neumonía grave, el síndrome de distrés respiratorio del adulto, el trauma, la infección por el VIH o después del tratamiento con etomidato.


También puede asociarse con el daño estructural de la glándula suprarrenal, la hipófisis o el hipotálamo. Sin embargo, muchos pacientes críticamente enfermos desarrollan una insuficiencia del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal reversible.

El mecanismo fisiopatológico que lleva a la IS en el curso de una enfermedad crítica no está bien establecido. No obstante, se mencionan la disminución de la secreción de cortisol y la alteración de la señal de transducción de los glucocorticoides. Se ha postulado que las citocinas proinflamatorias podrían competir con la ACTH en sus receptores o inducirían la resistencia tisular a los glucocorticoides.

En ausencia de glucocorticoides, sus receptores están principalmente en el citoplasma integrando un complejo con las proteínas del shock térmico y las inmunofilinas. Una vez producida la unión de los ligandos, los receptores son sometidos a cambios en su conformación y se separan de las proteínas chaperonas para moverse dentro de los núcleos donde se unen a elementos de la respuesta glucocorticoide negativa o positiva, en las regiones promotoras de genes antiinflamatorios o proinflamatorios.


Por lo tanto, el receptor de glucocorticoides puede inhibir la expresión de genes proinflamatorios, independientemente de la unión del ADN, por la interacción física con el factor de transcripción p65, una subunidad del factor nuclear ƙB. Los glucocorticoides pueden inducir efectos antinflamatorios a través de vías no genómoicas. Los receptores de glucocorticoides unidos a la membrana pueden activar las vías de las cinasas en cuestión de minutos.

La activación de la vía MAPK provoca la inhibición de la fosfolipasa citosólica A2α, mientras que la fosfatidilinositol 3-cinasa activada induce la óxido nítrico sintetasa endotelial y la producción subsiguiente de óxido nítrico. Por otra parte, los glucocorticoides pueden perjudicar la señalización de los receptores de las células T mediante la inhibición no genómica de la cinasa relacionada con el concogen FYN-y, la proteína tirosinacinasa específica de los linfocitos en el receptor de glucocorticoides.

Además de la sepsis por sí misma, los medicamentos usados durante su tratamiento pueden interferir en la síntesis de glucocorticoides y la señal de transducción. Por otra parte, la alteración del flujo sanguíneo de la hipófisis distal pude provocar isquemia o necrosis hipofisaria, mientras que la creciente acumulación de óxido nítrico, superóxido o, neuropéptidos o prostaglandinas centrales puede contribuir al descenso de la secreción de hormonas hipotálamo-hipofisarias en los pacientes con sepsis.


Un estudio multidisciplinario de pacientes críticos concluyó que en este contexto, el diagnóstico se confirma cuan el cortisol sérico total es <90 μg/L luego de la administración de 250 μg de ACTH,  o por una medición al azar de cortisol total <100 μg/L. 


Para el shock séptico se recomienda la administración de 200 mg de hidrocortisona diarios, divididos en 4 dosis o en infusión continua de of 240 mg/día (10 mg/h) durante al menos 7 días la. Para los pacientes con el síndrome de disstrés respiratorio del adulto precoz grave se recomienda la metilprednisolona, en dosis de 1 mg/kg/día durante al menos 14 días. El papel del tratamiento glucocorticoide en otros pacientes críticamente enfermos no ha sido del todo estudiado.


Disfunción tiroidea

En los pacientes con IS e hipertiroidismo no tratado, la dosis de glucocorticoides de reemplazo debe ser 2-3 veces superior a la usual, con el fin de compensar la mayor depuración de cortisol que ocurre en el hipertiroidismo. Por otra parte, para prevenir la crisis suprarrenal, la terapia de reemplazo con tiroxina en el hipotiroidismo debe comenzar luego de haber excluido o tratado la IS.



Embarazo 

La IS en el embarazo es bastante rara pero si no se diagnostica y trata oportunamente puede provocar una gran morbilidad y también la muerte, tanto de la madre como del feto. El embarazoes un estado fisiológico de exceso de glucocorticoides y se asocia con concentraciones elevadas de globulina ligada al cortisol, al cortisol libre y a la progesterona, especialmente en las últimas semanas de gestación.


Las pacientes con IS en el embarazo deben ser tratadas con 12–15 mg/m² de hidrocortisona diarios, divididos en 3 dosis desiguales, la más concentrada a la mañana. Al comienzo del trabajo de parto, la dosis diaria de hidrocortisona se aumenta al doble o al triple o se administra una dosis parenteral de 50–100 mg, la cual puede ser administrada durante la segunda etapa del trabajo de parto. Si el parto es por cesárea, la hidrocortisona se debe administrar por vía intravenosa en dosis de 100 mg/6 horas, para luego ir disminuyendo en las 48 horas siguientes.

Interacciones medicamentosas


Los anticonvulsivos como la fenitoína, el fenobarbital y la carbamazepina estimulan el citocromo P450 3A4 y de esta manera estimulan las enzimas hepáticas y provocan un metabolismo acelerado de los glucocorticoides, con reducción de su efecto. Por el contrario, los fármacos antirretrovirales, como el ritonavir, inhiben la actividad del citocromo P3A y provocan un retardo en el metabolismo de los glucocorticoides y el consiguiente aumento de su concentración.


Artículos relacionados


Referencias bibliográficas

1 Arlt W, Allolio B. Adrenal insuffi ciency. Lancet 2003; 361: 1881–93.
2 Bornstein SR. Predisposing factors for adrenal insuffi ciency. N Engl J Med 2009; 360: 2328–39.
3 Neary N, Nieman L. Adrenal insuffi ciency: etiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010; 17: 217–23.
4 Addison T. On the constitutional and local eff ects of disease of the supra-renal capsules. London: Samuel Highley, 1855.
5 Løvås K, Husebye ES. Addison’s disease. Lancet 2005; 365: 2058–61.
6 Sarett LH. Partial synthesis of pregnene-4-triol-17(β), 20(β), 21-dione-3,11 and pregnene-4-diol-17(β), 21-trione-3,11,20 monoacetate. J Biol Chem 1946; 162: 601–31.
7 Kendall EC. Hormones of the adrenal cortex in health and disease. Proc Am Philos Soc 1953; 97: 8–11.
8 Reichstein T. [The most important hormones of adrenal cortex]. Acta Endocrinol (Copenh) 1954; 17: 375–84.
9 Hillier SG. Diamonds are forever: the cortisone legacy. J Endocrinol
10 Mason AS, Meade TW, Lee JA, Morris JN. Epidemiological and clinical picture of Addison’s disease. Lancet 1968; 2: 744–47.
11 Nerup J. Addison’s disease—clinical studies. A report of 108 cases. Acta Endocrinol (Copenh) 1974; 76: 127–41.
12 Kong MF, Jeff coate W. Eighty-six cases of Addison’s disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 757–61.
13 Willis AC, Vince FP. The prevalence of Addison’s disease in Coventry, UK. Postgrad Med J 1997; 73: 286–88.
14 Laureti S, Vecchi L, Santeusanio F, Falorni A. Is the prevalence of Addison’s disease underestimated? J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1762.
15 Løvås K, Husebye ES. High prevalence and increasing incidence of Addison’s disease in western Norway. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 787–91.
16 Erichsen MM, Løvås K, Skinningsrud B, et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insuffi ciency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4882–90.
17 Dunlop D. Eighty-six cases of Addison’s disease. BMJ 1963; 2: 887–91.
18 Cooper GS, Stroehla BC. The epidemiology of autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2003; 2: 119–25.
19 Betterle C, Morlin L. Autoimmune Addison’s disease. Endocr Dev 2011; 20: 161–72.
20 Perry R, Kecha O, Paquette J, Huot C, Van Vliet G, Deal C. Primary adrenal insuffi ciency in children: twenty years experience at the Sainte-Justine Hospital, Montreal. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3243–50.
21 Bates AS, Van’t Hoff W, Jones PJ, Clayton RN. The eff ect of hypopituitarism on life expectancy. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1169–72.
22 Nilsson B, Gustavasson-Kadaka E, Bengtsson BA, Jonsson B. Pituitary adenomas in Sweden between 1958 and 1991: incidence, survival, and mortality. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1420–25.
23 Regal M, Páramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55: 735–40.
24 Tomlinson JW, Holden N, Hills RK, et al, for the West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Association between premature mortality and hypopituitarism. Lancet 2001; 357: 425–31.
25 Appelman-Dijkstra NM, Kokshoorn NE, Dekkers OM, et al. Pituitary dysfunction in adult patients after cranial radiotherapy: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2330–40.
26 Gomez MT, Magiakou MA, Mastorakos G, Chrousos GP. Thepituitary corticotroph is not the rate limiting step in the postoperative recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with Cushing syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 173–77.
27 Reincke M, Heppner C, Petzke F, et al. Impairment of adrenocortical function associated with increased plasma tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 concentrations in African trypanosomiasis. Neuroimmunomodulation 1994; 1: 14–22.
28 Charmandari E, Kino T. Chrousos syndrome: a seminal report, a phylogenetic enigma and the clinical implications of glucocorticoid signalling changes. Eur J Clin Invest 2010; 40: 932–42.
29 Charmandari E. Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity. Horm Res Paediatr 2011; 76: 145–55.
30 Charmandari E. Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity: the end-organ involvement in the stress response. Sci Signal 2012; 5: pt5.
31 Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Primary generalized familial and sporadic glucocorticoid resistance (Chrousos syndrome) and hypersensitivity. Endocr Dev 2013; 24: 67–85.
32 Mitchell AL, Pearce SH. Autoimmune Addison disease:
pathophysiology and genetic complexity. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 306–16.
33 Napier C, Pearce SH. Autoimmune Addison’s disease. Presse Med 2012; 41: e626–35.
34 Husebye E, Løvås K. Pathogenesis of primary adrenal insuffi ciency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 147–57.
35 Husebye ES, Løvås K. Immunology of Addison’s disease and premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38: 389–405.
36 Reato G, Morlin L, Chen S, et al. Premature ovarian failure in patients with autoimmune Addison’s disease: clinical, genetic, and immunological evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E1255–61.
37 Bratland E, Skinningsrud B, Undlien DE, Mozes E, Husebye ES. T cell responses to steroid cytochrome P450 21-hydroxylase in patients with autoimmune primary adrenal insuffi ciency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 5117–24.
38 Bratland E, Husebye ES. Cellular immunity and immunopathology in autoimmune Addison’s disease. Mol Cell Endocrinol 2011; 336: 180–90.
39 Baker PR, Baschal EE, Fain PR, et al. Haplotype analysis discriminates genetic risk for DR3-associated endocrine autoimmunity and helps defi ne extreme risk for Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: E263–70.
40 Baker PR, Baschal EE, Fain PR, et al. Dominant suppression of Addison’s disease associated with HLA-B15. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2154–62.
41 Skinningsrud B, Lie BA, Lavant E, et al. Multiple loci in the HLA complex are associated with Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E1703–08.
42 Akirav EM, Ruddle NH, Herold KC. The role of AIRE in human autoimmune disease. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 25–33.
43 Michels AW, Gottlieb PA. Autoimmune polyglandular syndromes. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: 270–77.
44 Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kämpe O. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009; 265: 514–29.
45 Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insuffi ciency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002; 23: 327–64.
46 Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137: 225–33.
47 Kemp S, Berger J, Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy: clinical, metabolic, genetic and pathophysiological aspects. Biochim Biophys Acta 2012; 1822: 1465–74.
48 Presotto F, Fornasini F, Betterle C, Federspil G, Rossato M. Acute adrenal failure as the heralding symptom of primary antiphospholipid syndrome: report of a case and review of the literature. Eur J Endocrinol 2005; 153: 507–14.
49 Ramon I, Mathian A, Bachelot A, et al. Primary adrenal insuffi ciency due to bilateral adrenal hemorrhage-adrenal infarction in the antiphospholipid syndrome: long-term outcome of 16 patients. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3179–89.
50 Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev 2011; 32: 81–151.
51 Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, et al. Adrenomedullary dysplasia and hypofunction in patients with classic 21-hydroxylase defi ciency. N Engl J Med 2000; 343: 1362–68.
52 Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, et al. Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase defi ciency. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3031–37.
53 Andrioli M, Pecori Giraldi F, Cavagnini F. Isolated corticotrophin defi ciency. Pituitary 2006; 9: 289–95.
54 Caturegli P, Newschaff er C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR. Autoimmune hypophysitis. Endocr Rev 2005; 26: 599–614.
55 Farooqi IS, O’Rahilly S. Mutations in ligands and receptors of the leptin-melanocortin pathway that lead to obesity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 569–77.
56 Couture C, Saveanu A, Barlier A, et al. Phenotypic homogeneity and genotypic variability in a large series of congenital isolated ACTH-defi ciency patients with TPIT gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: E486–95.
57 Krasner AS. Glucocorticoid-induced adrenal insuffi ciency. JAMA 1999; 282: 671–76.
58 Avgerinos PC, Cutler GB Jr, Tsokos GC, et al. Dissociation between cortisol and adrenal androgen secretion in patients receiving alternate day prednisone therapy. J Clin Endocrinol Metab 1987;65; 24-29
59 Schürmeyer TH, Tsokos GC, Avgerinos PC, et al. Pituitary-adrenal responsiveness to corticotropin-releasing hormone in patients receiving chronic, alternate day glucocorticoid therapy. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 22–27.
60 Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Glucocorticoids. In Yaff e SJ, Aranda JV, eds. Neonatal and pediatric pharmacology, 4th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2010: 760–72.
61 Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 5: CD008727.
62 Zöllner EW. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression in asthmatic children on inhaled corticosteroids (part 2)–the risk as determined by gold standard adrenal function tests: a systematic review. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 469–74.
63 Drake AJ, Howells RJ, Shield JP, Prendiville A, Ward PS, Crowne EC. Symptomatic adrenal insuffi ciency presenting with hypoglycaemia in children with asthma receiving high dose inhaled fl uticasone propionate. BMJ 2002; 324: 1081–82.
64 Charmandari E, Tsigos C, Chrousos G. Endocrinology of the stress response. Annu Rev Physiol 2005; 67: 259–84.
65 Nader N, Chrousos GP, Kino T. Circadian rhythm transcription factor CLOCK regulates the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor by acetylating its hinge region lysine cluster:
potential physiological implications. FASEB J 2009; 23: 1572–83.
66 Nader N, Chrousos GP, Kino T. Interactions of the circadian CLOCK system and the HPA axis. Trends Endocrinol Metab 2010; 21: 277–86.
67 Charmandari E, Chrousos GP, Lambrou GI, et al. Peripheral CLOCK regulates target-tissue glucocorticoid receptor transcriptional activity in a circadian fashion in man. PLoS One 2011; 6: e25612.
68 Nair KS, Rizza RA, O’Brien P, et al. DHEA in elderly women and DHEA or testosterone in elderly men. N Engl J Med 2006; 355: 1647–59.
69 Baker PR, Nanduri P, Gottlieb PA, et al. Predicting the onset of Addison’s disease: ACTH, renin, cortisol and 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76: 617–24.
70 Betterle C, Scalici C, Presotto F, et al. The natural history of adrenal function in autoimmune patients with adrenal autoantibodies. J Endocrinol 1988; 117: 467–75.
71 Weintrob N, Sprecher E, Josefsberg Z, et al. Standard and low-dose short adrenocorticotropin test compared with insulin-induced hypoglycemia for assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in children with idiopathic multiple pituitary hormone defi ciencies. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 88–92.
72 Christ-Crain M, Jutla S, Widmer I, et al. Measurement of serum free cortisol shows discordant responsivity to stress and dynamic evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1729–35.
73 Klose M, Lange M, Rasmussen AK, et al. Factors infl uencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1326–33.
74 Tan T, Chang L, Woodward A, et al. Characterising adrenal function using directly measured plasma free cortisol in stable severe liver disease. J Hepatol 2010; 53: 841–48.
75 Raff H. Utility of salivary cortisol measurements in Cushing’s syndrome and adrenal insuffi ciency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3647–55.
76 Hägg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insuffi ciency. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 26: 221–26.
77 Deutschbein T, Unger N, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of secondary adrenal insuffi ciency: unstimulated early morning cortisol in saliva and serum in comparison with the insulin tolerance test. Horm Metab Res 2009; 41: 834–39.
78 Le Roux CW, Meeran K, Alaghband-Zadeh J. Is a 0900-h serum cortisol useful prior to a short synacthen test in outpatient assessment? Ann Clin Biochem 2002; 39: 148–50.
79 Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of adrenal insuffi ciency: evaluation of the corticotropin-releasing hormone test and Basal serum cortisol in comparison to the insulin tolerance test in patients with hypothalamic-pituitary-adrenal disease.J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4193–98. 
80 Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison’s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 259–64.
81 Gleeson HK, Walker BR, Seckl JR, Padfi eld PL. Ten years on: safety of short synacthen tests in assessing adrenocorticotropin defi ciency in clinical practice. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2106–11.
82 Agha A, Tomlinson JW, Clark PM, Holder G, Stewart PM. The long-term predictive accuracy of the short synacthen (corticotropin) stimulation test for assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 43–47.
83 Arlt W. The approach to the adult with newly diagnosed adrenal insuffi ciency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1059–67.
84 Chrousos GP, Kino T, Charmandari E. Evaluation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in childhood and adolescence. Neuroimmunomodulation 2009; 16: 272–83.
85 Grossman AB. Clinical Review: The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4855–63.
86 Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, et al, for the Consortium for Evaluation of Corticotropin Test in Hypothalamic-Pituitary Adrenal Insuffi ciency. Corticotropin tests for hypothalamic-pituitary-adrenal insuffi ciency: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4245–53.
87 Kazlauskaite R, Maghnie M. Pitfalls in the diagnosis of central adrenal insuffi ciency in children. Endocr Dev 2010; 17: 96–107.
88 Wallace I, Cunningham S, Lindsay J. The diagnosis and investigation of adrenal insuffi ciency in adults. Ann Clin Biochem 2009; 46: 351–67.
89 Fleseriu M, Gassner M, Yedinak C, Chicea L, Delashaw JB Jr, Loriaux DL. Normal hypothalamic-pituitary-adrenal axis by high-dose cosyntropin testing in patients with abnormal response to low-dose cosyntropin stimulation: a retrospective review. Endocr Pract 2010; 16: 64–70.
90 Wade M, Baid S, Calis K, Raff H, Sinaii N, Nieman L. Technical details infl uence the diagnostic accuracy of the 1 microg ACTH stimulation test. Eur J Endocrinol 2010; 162: 109–13.
91 Rose LI, Williams GH, Jagger PI, Lauler DP. The 48-hour adrenocorticotrophin infusion test for adrenocortical insuffi ciency. Ann Intern Med 1970; 73: 49–54.
92 Laureti S, Aubourg P, Calcinaro F, et al. Etiological diagnosis of primary adrenal insuffi ciency using an original fl owchart of immune and biochemical markers. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3163–68.
93 Falorni A, Laureti S, De Bellis A, et al, for the SIE Addison Study Group. Italian addison network study: update of diagnostic criteria for the etiological classifi cation of primary adrenal insuffi ciency. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1598–604.
94 Boland GW. Adrenal imaging: from Addison to algorithms. Radiol Clin North Am 2011; 49: 511–28, vii.
95 Ouyang T, Rothfus WE, Ng JM, Challinor SM. Imaging of the pituitary. Radiol Clin North Am 2011; 49: 549–71.
96 Wass JA, Arlt W. How to avoid precipitating an acute adrenal crisis. BMJ 2012; 345: e6333.
97 Wass JAH, Howell TH, Arlt W, Pearce S. Addison’s disease.
Potentially life-threatening steroid dependency. Addison’s Disease Self Help Group. 2011. www.addisons.org.uk/info/emergency/ soscrisisletter.pdf (accessed Oct 16, 2013).
98 Løvås K, Husebye ES. Replacement therapy for Addison’s disease: recent developments. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17: 497–509.
99 Hahner S, Allolio B. Therapeutic management of adrenal insuffi ciency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 167–79.
100 Quinkler M, Hahner S. What is the best long-term management strategy for patients with primary adrenal insuffi ciency? Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76: 21–25.
101 Falorni A, Minarelli V, Morelli S. Therapy of adrenal insuffi ciency: an update. Endocrine 2013; 43: 514–28.
102 Reisch N, Arlt W. Fine tuning for quality of life: 21st century approach to treatment of Addison’s disease. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38: 407–18, ix–x.
103 Løvås K, Gjesdal CG, Christensen M, et al. Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison’s disease: eff ects on bone. Eur J Endocrinol 2009; 160: 993–1002.
104 Bleicken B, Hahner S, Loeffl er M, et al. Infl uence of hydrocortisone dosage scheme on health-related quality of life in patients with adrenal insuffi ciency. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 297–304.
105 Bleicken B, Hahner S, Loeffl er M, Ventz M, Allolio B, Quinkler M.
Impaired subjective health status in chronic adrenal insuffi ciency: impact of diff erent glucocorticoid replacement regimens. Eur J Endocrinol 2008; 159: 811–17.
106 Stavreva DA, Wiench M, John S, et al. Ultradian hormone stimulation induces glucocorticoid receptor-mediated pulses of gene transcription. Nat Cell Biol 2009; 11: 1093–102.
107 Newell-Price J, Whiteman M, Rostami-Hodjegan A, et al. Modifi ed-release hydrocortisone for circadian therapy: a proof-of-principle study in dexamethasone-suppressed normal volunteers. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 130–35.
108 Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hodjegan A, et al. Modifi ed-release hydrocortisone to provide circadian cortisol profi les. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1548–54.
109 Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al. Improved cortisol exposure-time profi le and outcome in patients with adrenal insuffi ciency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 473–81.
110 Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC, et al. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insuffi ciency. N Engl J Med 1999; 341: 1013–20.
111 Hunt PJ, Gurnell EM, Huppert FA, et al. Improvement in mood and fatigue after dehydroepiandrosterone replacement in Addison’s disease in a randomized, double blind trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4650–56.
112 Brooke AM, Kalingag LA, Miraki-Moud F, et al. Dehydroepiandrosterone improves psychological well-being in male and female hypopituitary patients on maintenance growth hormone replacement. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3773–79.
113 Gurnell EM, Hunt PJ, Curran SE, et al. Long-term DHEA replacement in primary adrenal insuffi ciency: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 400–09.
114 Bhagra S, Nippoldt TB, Nair KS. Dehydroepiandrosterone in adrenal insuffi ciency and ageing. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008; 15: 239–43.
115 Alkatib AA, Cosma M, Elamin MB, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of DHEA treatment eff ects on quality of life in women with adrenal insuffi ciency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3676–81.
116 Binder G, Weber S, Ehrismann M, et al, for the South German Working Group for Pediatric Endocrinology. Eff ects of dehydroepiandrosterone therapy on pubic hair growth and psychological well-being in adolescent girls and young women with central adrenal insuffi ciency: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1182–90.
117 Arlt W. Androgen therapy in women. Eur J Endocrinol 2006; 154: 1–11.
118 Charmandari E, Hindmarsh PC, Johnston A, Brook CG. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defi ciency: alterations in cortisol pharmacokinetics at puberty. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2701–08.
119 Charmandari E, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC.
Bioavailability of oral hydrocortisone in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase defi ciency. J Endocrinol 2001; 169: 65–70.
120 Charmandari E, Chrousos GP. Metabolic syndrome manifestations in classic congenital adrenal hyperplasia: do they predispose to atherosclerotic cardiovascular disease and secondary polycystic ovary syndrome? Ann N Y Acad Sci 2006; 1083: 37–53.
121 Charmandari E, Matthews DR, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC. Serum cortisol and 17-hydroxyprogesterone interrelation in classic 21-hydroxylase defi ciency: is current replacement therapy satisfactory? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4679–85.
122 White K, Arlt W. Adrenal crisis in treated Addison’s disease: a predictable but under-managed event. Eur J Endocrinol 2010; 162: 115–20.
123 Fleseriu M, Loriaux DL. “Relative” adrenal insuffi ciency in critical illness. Endocr Pract 2009; 15: 632–40.
124 Annetta M, Maviglia R, Proietti R, Antonelli M. Use of corticosteroids in critically ill septic patients: a review of mechanisms of adrenal insuffi ciency in sepsis and treatment. Curr Drug Targets 2009; 10: 887–94.
125 Cohen J, Venkatesh B. Relative adrenal insuffi ciency in the intensive care population; background and critical appraisal of the evidence. Anaesth Intensive Care 2010; 38: 425–36.
126 Moraes RB, Czepielewski MA, Friedman G, Borba EL. Diagnosis of adrenal failure in critically ill patients. Arq Bras Endocrinol Metabol 2011; 55: 295–302.
127 Albert SG, Ariyan S, Rather A. The eff ect of etomidate on adrenal function in critical illness: a systematic review. Intensive Care Med 2011; 37: 901–10.
128 Bornstein SR, Engeland WC, Ehrhart-Bornstein M, Herman JP. Dissociation of ACTH and glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2008; 19: 175–80.
129 Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1563–72.
130 Nicolaides NC, Galata Z, Kino T, Chrousos GP, Charmandari E. The human glucocorticoid receptor: molecular basis of biologic function. Steroids 2010; 75: 1–12.
131 Silverman MN, Sternberg EM. Glucocorticoid regulation of infl ammation and its functional correlates: from HPA axis to glucocorticoid receptor dysfunction. Ann N Y Acad Sci 2012; 1261: 55–63.
132 Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al, and the American College of Critical Care Medicine. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insuffi ciency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2008; 36: 1937–49.
133 Mishra SK, Gupta N, Goswami R. Plasma adrenocorticotropin (ACTH) values and cortisol response to 250 and 1 microg ACTH stimulation in patients with hyperthyroidism before and after carbimazole therapy: case-control comparative study. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1693–96.
134 Allolio B, Hoff mann J, Linton EA, Winkelmann W, Kusche M, Schulte HM. Diurnal salivary cortisol patterns during pregnancy and after delivery: relationship to plasma corticotrophin-releasing-hormone. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33: 279–89.
135 Yuen KC, Chong LE, Koch CA. Adrenal insuffi ciency in pregnancy: challenging issues in diagnosis and management. Endocrine 2013; 44: 283–92.
136 Lekarev O, New MI. Adrenal disease in pregnancy.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 959–73.






No hay comentarios:

Publicar un comentario