Estudio comparativo con niños sanos: Los autores trataron de evaluar el crecimiento longitudinal en niños pequeños con cadiopatías de gravedad variable en comparación con el crecimiento de sus pares sanos.
Dres. Carrie Daymont, Ashley Neal, Aaron Prosnitz and Meryl S. Cohen
Pediatrics 2013; 131; e236
Introducción
La cardiopatía congénita (CC) es la anomalía congénita más frecuente, afectando aproximadamente 8 de cada 1000 niños. Además del manejo del defecto cardíaco específico, los profesionales son desafiados por cuestiones relacionadas con la facilitación del crecimiento y desarrollo normales en esta población.
El estado de crecimiento en estos niños vulnerables puede asociarse con resultados en el neurodesarrollo, el peso y la talla adulta. Los factores de riesgo para un pobre crecimiento son multifactoriales y pueden incluir el aumento de las demandas metabólicas de la insuficiencia cardíaca congestiva, las pobres habilidades orales y motoras, el impacto fisiológico del defecto cardíaco primario y la enfermedad genética y no cardíaca asociada.
El proceso en las diferencias de crecimiento puede proporcionar información sobre las causas de falta de crecimiento y sobre los períodos críticos para una posible intervención. Por lo tanto, los autores trataron de evaluar el crecimiento longitudinal en niños pequeños con CCs de gravedad variable en comparación con el crecimiento de sus pares sanos.
Métodos
Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo para comparar el crecimiento alcanzado en niños con CCs en comparación con controles pareados sin enfermedad cardíaca así como con las referencias publicadas. Se utilizó un registro de datos médicos electrónico de una gran red de atención primaria. Los registros incluyeron datos de 33 prácticas en las áreas urbanas, suburbanas, y semirurales de Pennsylvania, Nueva Jersey y Delaware. Las prácticas de la red comenzaron a utilizar el registro electrónico entre agosto de 2001 y junio de 2006.
Selección de pacientes
Se identificaron los niños nacidos entre el 1 de enero del 2000 y el 31 de enero de 2009 con códigos para CC estructural de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9), que habían sido evaluados en una práctica de atención primaria y que tenían por lo menos 2 medidas de peso antes de los 3 años de edad en el registro electrónico.
Cada historia clínica fue revisada individualmente por al menos un autor para confirmar un diagnóstico real de cardiopatía. Los niños nacidos prematuros (antes de las 37 semanas de gestación) y aquellos con códigos CIE-9 para enfermedades crónicas complejas no cardíacas (definidas por Feudtner y col., e incluyendo "enfermedad maligna, neuromuscular, respiratoria, renal, gastrointestinal, metabólica, genética, inmunodeficiencias, y otras anomalías congénitas"), fueron excluidos del análisis.
Los casos se clasificaron en una de 4 categorías de CCs: fisiología de ventrículo único (VU); enfermedad cardíaca biventricular que requiere reparación compleja (RC) definida como RACHS-1 (Risk Adjustment for Congenital Heart Surgery-1) clase 3 o mayor; enfermedad cardíaca biventricular que requiere reparación simple (RS) definida como RACHS clase 1 o 2; y enfermedad cardíaca biventricular que no requiere reparación (NR). Los casos se clasificaron en base a la reparación indicada o planificada en la última consulta evaluable más que si en la reparación se había producido al momento de la última visita de evaluación. La revisión de la historia clínica sirvió para determinar la edad al momento de la reparación.
Medidas
Todas las mediciones de peso, longitud o talla y circunferencia craneana registradas al 31 de enero del 2010, fueron obtenidas del registro médico electrónico. Las puntuaciones z alcanzadas para cada parámetro de crecimiento (así como el peso para la talla) se determinaron utilizando el instrumento Anthro Macro para datos de crecimiento estándar 2006 de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Los parámetros de crecimiento determinados como probablemente no representativos del crecimiento real en base a la desviación del valor registrado de la distancia media inversa ponderada de los parámetros de crecimiento de los sujetos se excluyeron del análisis; los valores que fueron extremos pero consistentes con otros parámetros de crecimiento de los sujetos fueron incluidos.
La evaluación de los parámetros de crecimiento en una cohorte diferente de la misma red de atención primaria indicó que la distribución de los parámetros de crecimiento en esta población regional no estaba bien descripta por las curvas de crecimiento de la OMS o por las referencias de crecimiento de los Centros de Control de Enfermedades, como se ha demostrado en otras poblaciones.
Para identificar una población contra la cuál comparar el crecimiento, cada caso se cruzó con 10 sujetos control en la base de datos de la red de atención primaria por año de nacimiento (± 1 año), sexo, raza, y sitio de atención primaria. El sitio (urbano versus todos los demás) se utilizó para lograr coincidencia cuando hubiera insuficientes controles en un lugar. Algunos controles fueron excluidos durante el análisis debido a medidas de crecimiento insuficientes en los tiempos evaluados.
Análisis primario
Las edades para las que los datos de crecimiento estuvieron disponibles para cada paciente variaron ampliamente. Por lo tanto, los autores no fueron capaces de evaluar el crecimiento de cada caso en comparación con sus propios controles a cada edad. En cambio, se evaluó el crecimiento en las edades de las típicas consultas preventivas, comparando la media alcanzada en la puntuación z para los casos y controles de cada una de las cuatro clases de CCs por separado.
El grupo de edad de nacimiento consistió sólo de las mediciones en el primer día de vida, y los otros grupos de edad incluyeron visitas a las edades en que los niños eran observados con mayor frecuencia para consulta preventiva en la red. Se utilizó un rango de edad de 1 semana para las visitas en la 1° y 2° semana; un rango de 2 semanas para las visitas al mes, a los 2 y 4 meses; un rango de un mes para las visitas a los 6, 9, 12,15, y 18 meses, y un rango de 2 meses para las visitas a los 24 y 36 meses.
Los análisis se limitaron a los primeros 36 meses de vida debido a la relativa escasez de mediciones después de esa edad. Cuando se dispuso de ≥ 1 valor para un sujeto en un grupo de edad, se seleccionó un valor por sujeto por grupo de edad. Se privilegiaron las visitas designadas como consultas preventivas, de lo contrario la selección fue aleatoria.
El criterio de valoración primario fue la diferencia en la media de la puntuación z del peso para la edad (PPEZ), de la talla para la edad (TPEZ), del peso para la talla (PPTZ), y de la circunferencia craneana para la edad (CCPEZ) entre los casos y controles en cada grupo y en cada punto de tiempo. Se evaluó la significación estadística de las diferencias utilizando la prueba t de Student con un umbral de P = 0.05. Las diferencias entre las categorías de CC se evaluaron utilizando regresión lineal.
La proporción de sujetos con una puntuación z ≤ 1,88 (correspondiente al percentilo 3) también se comparó para casos y controles. Para este análisis, los grupos VU, RC y RS se analizaron juntos como un grupo de reparación combinado (GRC) para tener un tamaño de muestra suficiente. La significación estadística de la diferencia entre casos y controles fue evaluada utilizando la prueba exacta de Fisher con un umbral de P = 0.05. Las diferencias entre las categorías de CC se evaluaron mediante el uso de regresión logística.
Análisis exploratorio de la edad y el estado de reparación
En base a la severidad de la CC y los parámetros de crecimiento, la mayor diferencia entre los casos y controles se observó cerca de los 4 meses de edad. Se diseñó un análisis exploratorio post hoc para comparar la asociación de la mejora en el PPEZ con la edad y con el estado de reparación en el GRC. Se incluyeron en este análisis todas las medidas disponibles, incluyendo las tomadas a edades no asociadas tradicionalmente con las consultas preventivas.
Se diseñaron modelos de efectos mixtos para comparar el cambio en las pendientes (Δ puntuación z/tiempo en años) del PPEZ antes y después de un punto de tiempo determinado para los casos y controles dentro de un grupo (casos y controles pareados). Se comparó el cambio en las pendientes del PPEZ antes y después de los 4 meses de edad para los casos y controles y luego se comparó el cambio en las pendientes del PPEZ antes y después de la edad de la segunda cirugía en los casos (o primera cirugía si sólo se realizó una). Los casos con una primera o segunda reparación hecha después de los 365 días de vida fueron excluidos de este análisis.
Todos los análisis se realizaron utilizando Stata 11.2. Este proyecto fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital de Niños de Filadelfia.
Resultados
Casos identificados
Hubo 1862 casos potenciales identificados inicialmente en base a los códigos CIE-9 para CCs. Se excluyeron 320 casos potenciales debido a que los sujetos no tenían CCs; en la mayoría de estos casos, el código ICD-9 se había utilizado para indicar una CC potencial que no fue confirmada con pruebas de diagnóstico. Por lo tanto, se incluyeron en el análisis primario 64.116 visitas de 856 casos y 7674 controles.
Durante la limpieza de los datos, el 0,8% de las mediciones de peso, el 2,5% de las mediciones de la talla, y el 1,2% de las mediciones de la circunferencia craneana se excluyeron debido a la probabilidad de no fueran representativas del crecimiento de los sujetos. Se realizó un análisis de sensibilidad incluyendo datos interpolados para reemplazar los valores excluidos; los resultados fueron casi idénticos a los del análisis primario.
Crecimiento en los controles
Las medias y desviaciones estándar de PPEZ, TPEZ, PPTZ, y CCPEZ para los controles fueron significativamente diferentes de cero (P < 0,05) a varias edades para los 4 parámetros de crecimiento. Los puntajes Z utilizando las curvas de crecimiento de los Centros para el Control de Enfermedades fueron también significativamente diferentes de cero a diversas edades. Por lo tanto, el análisis primario se llevó a cabo como estaba previsto utilizando la diferencia en la media de los puntajes z de la OMS entre casos y controles en distintos puntos de tiempo como variable principal.
Comparación de medias
Al nacer, los puntajes z del PPE y la TPE para los casos de los grupos de VU, RC y RS fueron todos inferiores a los puntajes z de los controles, pero las diferencias fueron relativamente pequeñas y estadísticamente significativas (P < 0,05) sólo para la TPE en el grupo RS.
Para los niños con CC que requirieron reparación, aparecieron diferencias más grandes y estadísticamente significativas a la semana de edad. Las diferencias máximas para el PPEZ se produjeron a los 4 meses de edad en cada categoría: -1,6 (VU), -1,5 (RC), -0,6 (RS), -0,2 (NR). Las diferencias máximas para TPEZ fueron de -1,4 a los 4 meses (VU), -1,3 a los 2 meses (RC), -0,6 a los 2 meses (RS), y -0,3 a los 0,5 meses (NR). Las diferencias en el crecimiento fueron menores después de los 4 meses de edad, pero persistieron hasta la edad de 36 meses, salvo para el PPEZ en el grupo RS.
Las disminuciones en la media del PPEZ entre los casos en el grupo NR y los controles cruzados fueron pequeñas en comparación con las disminuciones para los niños que requirieron reparación, pero fueron significativas entre los 2 y los 18 meses.
Hubo diferencias sustanciales en la talla, así como en el peso, entre los controles y los casos que requirieron reparación. Por consiguiente, las disminuciones en el PPTZ fueron generalmente menores que para el PPEZ.
Pocas mediciones de la circunferencia craneana estuvieron disponibles al nacimiento y a los 36 meses en el registro electrónico, por lo que sólo se evaluaron las mediciones entre la 1° semana y los 24 meses. Incluso en esas edades, la circunferencia craneana se midió con menos frecuencia que el peso y la talla.
Entre las 2 semanas y los 24 meses, el patrón de diferencias en el CCPEZ entre casos y controles fue generalmente similar al patrón visto para el peso y la talla con algunas excepciones importantes. No hubo diferencia en la media de CCPEZ entre los casos y controles en el grupo NR. Tampoco hubo diferencias en el CCPEZ entre casos y controles del grupo VU a los 9 meses de edad, pero persistió una disminución sustancial en el CCPEZ para los casos de los grupos RC y RS.
Comparación de la proporción por debajo del percentilo 3
No hubo diferencias en la proporción de casos y controles con parámetros de crecimiento por debajo del percentilo 3 (puntaje z ≤ 1,88) al nacer en las categorías NR o GRC. En el grupo de reparación combinado, los casos tuvieron significativamente más probabilidades que los controles de tener por debajo del percentilo 3 todos los parámetros de crecimiento a partir del mes de edad, persistiendo hasta los 24 meses (PPEZ), 36 meses (TPEZ) y 9 meses (CCPEZ).
En el grupo NR, las diferencias en las proporciones para los casos y los controles fueron estadísticamente significativas a edades menores. Para el PPEZ, las diferencias en el GRC fueron significativamente más grandes que para el grupo NR al mes, y a los 2, 4, y 6 meses. Los odds ratios para estar por debajo del percentilo 3 para los casos frente a los controles fueron generalmente grandes en el período postnatal. A los 2 meses, los odds ratios para el GRC fueron de 12,1 (PPEZ), 3,8 (TPEZ), y 20,9 (CCPEZ) y para el grupo NR fueron de 3,9 (PPEZ), 2,1 (TPEZ), y 2,5 (CCPEZ).
Análisis exploratorio de la edad y el estado de reparación
Hubo 25973 visitas de 180 casos y 1643 controles incluidas en el siguiente análisis. La edad media a la segunda reparación (o primera si se realizó solo una) fue de 130 días (rango intercuartílico: 46-213). Entre los casos en el GRC, el aumento de las puntuaciones z estuvo, temporalmente, más fuertemente asociado con la edad que con el estado de la reparación.
Hubo un aumento grande y significativo en la pendiente (Δ puntaje z/ tiempo en años) del score z de peso de la OMS antes y después de los 4 meses (β =4,2, IC 95% 3.6 - 4.9). La diferencia en la pendiente antes y después de la reparación fue más pequeña (β = 2,1, IC 95% 1.7 - 2.5). Este patrón general de resultados fue robusto en los análisis de sensibilidad cuando se excluyeron los datos del mes siguiente a la cirugía y se utilizó la edad al momento de la primera cirugía en lugar de la segunda cuando hubiera más de una cirugía.
Discusión
Pocas semanas después del nacimiento, los niños con CCs mostraron déficits grandes, tempranos, y estadísticamente significativos en la trayectoria del peso, la talla, y la circunferencia craneana en comparación con los controles cruzados sin enfermedad coronaria de la misma red de atención primaria. Las mayores diferencias en el peso ocurrieron a los 4 meses de edad.
El catch-up completo del crecimiento no se observó a los 36 meses en los niños con CC que requirieron reparación. Los niños con CC que requirieron reparación fueron mucho más propensos a estar por debajo del percentilo 3 en peso, talla y circunferencia craneana en la infancia temprana.
La magnitud y el tiempo de las diferencias para PPEZ y TPEZ para los casos en el grupo VU fueron similares a los publicados por Williams y col. en 2011, y la magnitud de las diferencias en el PPEZ al año para los casos de los grupos RC y RS fue similar a la descripta por Knirsch y col.
Un pequeño aumento en el riesgo de déficit de crecimiento se ve incluso en la población de pacientes con CC que no requiere cirugía (grupo NR). La mayoría de los sujetos de este grupo tenía defectos septales ventriculares, que pueden ser hemodinámicamente importantes en la vida temprana, incluso aunque luego auto-resuelvan.
Las fortalezas de este estudio incluyen la comparación del crecimiento de los casos con un control de la población y no sólo con referencias publicadas, el tamaño relativamente grande de la muestra, y la confirmación de los diagnósticos con los registros en lugar de basarse únicamente en los códigos de facturación. El análisis de casos utilizando los puntajes z sin comparación con sus pares hubiera caracterizado erróneamente las diferencias entre estos niños con CC y los niños sanos. Por ejemplo, a los 6 meses de edad, el 5.8% de los casos y el 0.5% de los controles en el GRC tenían microcefalia (circunferencia craneana menor al percentilo 3).
Por lo tanto, los casos tuvieron 11,6 veces más probabilidades que los controles de tener microcefalia. Si se hubieran comparado sólo con los estándar de la OMS, la proporción esperada de microcefalia hubiera sido del 3%, y hubiese parecido que los casos tenían una probabilidad sólo 1,9 mayor que los niños sanos de tener microcefalia, subestimando considerablemente la diferencia entre los niños con CC y los niños sanos de la misma población. También se hicieron enormes esfuerzos para identificar los valores erróneos sin eliminar los valores de los sujetos con crecimiento en los extremos de la distribución. Las limitaciones de este estudio incluyen su dependencia en una sola red, su naturaleza retrospectiva, la falta de datos sobre la circunferencia craneana al nacimiento y en el período neonatal, el bajo número de casos para categorías específicas de complejidad de la enfermedad, y la variabilidad en la distribución de las mediciones de crecimiento. Tampoco se dispuso de información suficiente para determinar si algunos pacientes estaban cianóticos antes de la reparación, lo cual probablemente tenga un gran impacto en el crecimiento.
La disminución en la velocidad de crecimiento postnatal de la circunferencia craneana en niños con CC indicaría una restricción del crecimiento cerebral durante el período de desarrollo crítico de la infancia que podría tener efectos para toda la vida sobre el neurodesarrollo. Es importante determinar si esta disminución del crecimiento de la circunferencia craneana en niños con CC es confirmada en otros estudios y si es modificable por tratamientos nutricionales u otros tratamientos. La falta de valores de circunferencia craneana al nacer y la posterior incapacidad de los autores para determinar con mayor precisión el punto de tiempo en el que se pondrán de manifiesto las diferencias en la circunferencia craneana, en particular en los grupos VU y RC, es una limitación significativa de este estudio. La revisión de 3 estudios publicados que evaluaron la circunferencia craneana al nacimiento en niños con CC no reveló una respuesta constante.
Un estudio previo no halló ninguna asociación entre el peso pre-reparación < percentilo 10 y los resultados en el neurodesarrollo entre los niños con CCs. Sin embargo, el tamaño de la muestra de 101 sujetos puede no haber sido suficiente como para identificar una asociación si estuviera presente, y además el estudio no evaluó formalmente la circunferencia craneana.
Es importante identificar la etiología del déficit de crecimiento en las CCs para guiar los intentos de mejorar el crecimiento. La ingesta calórica insuficiente sin duda juega un papel en el pobre crecimiento para al menos algunos niños con CCs. Los niños con CC frecuentemente tienen dificultades de alimentación, y muchos tienen demandas metabólicas aumentadas como resultado de su defecto cardíaco. Estas mayores demandas suelen ser más profundas en los primeros 6 meses de vida como disminuye la resistencia vascular pulmonar. Sin embargo, la disminución del crecimiento en niños con CCs también puede estar relacionada con otros factores, tales como anormalidades genéticas, disminución de los factores de crecimiento, y cambios hormonales.
Cuando la ingesta calórica es insuficiente para satisfacer las demandas, los efectos generalmente se observan en el peso antes que en la talla y finalmente en la circunferencia craneana. En esta población, no se observó un desfasaje entre la disminución de la trayectoria del crecimiento de los casos con respecto al PPEZ, TPEZ, y CCPEZ. Este cambio simultáneo en la trayectoria apoya la idea de que la alteración del crecimiento en niños con CC que requieren reparación está mediada, al menos en parte, por factores no relacionados con la nutrición.
Dinleyici y col. identificaron disminuciones en el factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1), una hormona anabólica importante que afecta el crecimiento infantil, en niños con CC, sobre todo en los que están cianóticos. Otro estudio reciente identificó aumentos del IGF-1 y de su proteína transportadora llamada proteína 3 de unión al factor de crecimiento tipo insulina después de la reparación quirúrgica en niños con CCs acianóticas.
Aunque los autores postulan que estos incrementos están relacionados con la mejora de la nutrición postoperatoria, el aumento de los factores de crecimiento puede estar más directamente relacionado con la reparación, que a menudo resulta en la resolución de la insuficiencia cardíaca congestiva con mejoría de la fisiología cardiovascular. Sin embargo, el análisis exploratorio de los autores del tiempo hasta la reparación no sugirió una asociación fuerte e independiente entre la reparación y la velocidad de crecimiento en la población general. Más bien, se observó una mejora constante de la velocidad de crecimiento aproximadamente a los 4 meses. Futuras evaluaciones serán cruciales para confirmar este hallazgo y determinar si está relacionado con la dieta, tal como la adición de alimentos sólidos a ~ los 4 meses de edad, o principalmente mediado por factores de crecimiento u otros cambios fisiológicos.
Conclusiones
Los niños con cardiopatía congénita compleja tienen disminuciones grandes, tempranas y sostenidas en la trayectoria de crecimiento en comparación con sus pares. El cambio simultáneo en los 3 parámetros vistos en este análisis apoya el papel de los factores más allá del balance de calorías en el crecimiento de los niños con CCs. Sin embargo, el grado en que el escaso crecimiento en niños con CCs es causado por factores potencialmente modificables, tales como la cantidad y tipo de apoyo nutricional, el tratamiento médico de la CC, y el momento de la reparación quirúrgica, es poco claro.
Otros estudios observacionales podrían proporcionar información para permitir el diseño apropiado de ensayos aleatorizados y controlados. Este tipo de estudios idealmente deberían ser evaluaciones prospectivas de poblaciones de otros centros que incluyeran evaluaciones longitudinales del crecimiento corporal, el crecimiento de la cabeza, y el desarrollo neurológico.
Diseños de estudios que involucren datos sobre el apoyo nutricional, la tasa y la demanda metabólicas, el tratamiento de la CC, el grado de cianosis, así los como marcadores bioquímicos asociados con el crecimiento, incluyendo hormonas y marcadores inflamatorios, ayudarían ampliamente al entendimiento del crecimiento y el desarrollo de los niños con cardiopatías congénitas.
Comentario: Las cardiopatías congénitas son una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en la población pediátrica. Los pacientes con enfermedad cardíaca congénita pueden sufrir alteraciones en el desarrollo, dependiendo de la severidad de la patología y sus demandas metabólicas, de su posibilidad de corrección, y de otros factores tales como el estado nutricional del niño.
Se requieren nuevos estudios que analicen los factores que alteran el crecimiento de los niños con cardiopatías congénitas, a fin de poder comprender sus mecanismos subyacentes e instaurar las medidas preventivas y curativas adecuadas para mejorar la calidad de vida del paciente.
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