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sábado, 22 de junio de 2013

El tratamiento crónico con nitrato en los síndromes coronarios agudos


Disminuye la gravedad (precondicionamiento): La terapia con nitratos actúa como un precondicionamiento farmacológico que protege ante un evento coronario mayor y reduce el tamaño del infarto.

Dres. Ambrosio G, Del Pinto M, Fox K
European Heart Journal 31(4):430-438, 2010


Introducción

Se ha observado que episodios breves de isquemia aumentan la tolerancia del miocardio a lesiones isquémicas más graves. Este fenómeno, aparentemente paradojal, se denomina precondicionamiento. En modelos con animales, el precondicionamiento es la intervención que más disminuye el tamaño del área necrótica luego de la oclusión completa de una arteria coronaria. En la práctica clínica, se vio que los pacientes que presentaron un episodio de angina previo al infarto tuvieron una mejor evolución que aquellos en los que el infarto apareció sin previo aviso.


Debido al beneficio ampliamente demostrado del precondicionamiento, la búsqueda de terapias que puedan imitar su efecto protector sin la necesidad de inducir isquemia es de gran interés clínico. Lamentablemente,  muy pocas de las drogas que mostraron un beneficio en modelos experimentales son adecuadas para prescribir en seres humanos. El reconocimiento del papel del aumento del óxido nítrico (ON) en el mecanismo de precondicionamiento fue un gran avance en esta área. El tratamiento con nitratos, drogas cuyo mecanismo de acción conduce precisamente al aumento del ON, reduce el tamaño del infarto en animales de experimentación y mejora algunos índices de lesión celular en pacientes sometidos a angioplastia transluminal coronaria. De hecho, los nitratos y el precondicionamiento isquémico tienen mecanismo de acción en común, ya que ambos activan la vía de señalización de la proteína quinasa C y la apertura de los canales de potasio dependientes de ATP; asimismo, provocan cambios análogos en el potencial rédox del miocardio.


Los nitratos son el pilar fundamental del tratamiento de la angina crónica estable, por lo que son interesantes candidatos para ser utilizados en la práctica clínica habitual como análogos farmacológicos del precondicionamiento. Sin embargo, se requieren ensayos clínicos aleatorizados para demostrar esta hipótesis y esto implica un gran costo económico y una organización compleja. 


El objetivo de este ensayo fue aportar más información acerca de este posible nuevo papel de los nitratos. Para ello se utilizó información del Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE), un registro multinacional de pacientes internados con síndromes coronarios agudos (SCA), para comparar la presentación clínica de dicha entidad en individuos bajo tratamiento con nitratos comparados con aquellos que nunca han recibido nitratos.


Métodos

Los datos de los pacientes fueron obtenidos del registro GRACE, que incluye información suministrada por 123 hospitales distribuidos en 14 países, entre ellos Australia, Nueva Zelanda y países de América y Europa. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años con un diagnóstico presuntivo de SCA sumado a uno de los siguientes criterios: cambios electrocardiográficos concordantes con SCA, aumentos seriados de marcadores bioquímicos de lesión miocárdica o enfermedad coronaria documentada. Todos los pacientes cuyo diagnóstico de SCA no fue certificado fueron excluidos. Se clasificó a los pacientes según se encontraran bajo tratamiento crónico con nitratos o estuvieran vírgenes de tratamiento. El uso crónico de nitratos fue definido como el consumo habitual de estas drogas iniciado al menos 7 días antes del evento índice.


Resultados

Se evaluaron 52 693 pacientes, de los cuales 42 138 (80%) se encontraban vírgenes de tratamiento con nitratos y 10 555 (20%) estaban en tratamiento crónico con estas drogas. Los pacientes en tratamiento con nitratos eran de mayor edad y generalmente tenían signos y síntomas sugestivos de aterosclerosis más avanzada que aquellos vírgenes de tratamiento. A su vez, tenían un riesgo cardiovascular significativamente mayor según el GRACE risk score (p < 0.0001). 



De los pacientes que no se encontraban bajo tratamiento con nitratos, un 41% se presentó inicialmente con un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMEST) o con un nuevo bloqueo de rama izquierda (BRI), mientras que un 59% se presentó con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST). De los pacientes en tratamiento crónico con nitratos, sólo un 18% se presentó con IAMEST/BRI, mientras que un 82% se presentó con SCASEST (p < 0.0001).


Al ser dados de alta luego de evaluar los resultados de laboratorio y otros marcadores clínicos, se confirmó el diagnóstico de IAMEST en el 39% de los pacientes vírgenes de nitratos y en el  16% de los que se encontraban recibiendo estos fármacos (p < 0.0001). Por otra parte, la prevalencia de angina inestable fue significativamente mayor en los pacientes bajo tratamiento con nitratos (51%) que en aquellos vírgenes de tratamiento (28%) (p < 0.0001). Los estudios de regresión múltiple mostraron que el uso crónico de nitratos fue un predictor independiente de SCASEST como forma de presentación (odds ratio [OR] para usuarios de nitratos contra vírgenes de dichos fármacos: 1.4, intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.31 a 1.49, p < 0.0001). De forma similar, el uso de nitratos también estuvo asociado a un diagnóstico de SCASEST al ser dados de alta (OR: 1.36, IC: 1.26 a 1.46, p < 0.0001).



Con respecto a los marcadores de lesión celular, un 44% de los pacientes tuvieron resultados positivos en el momento de la presentación. Casi la mitad (48%) de los sujetos que no recibían nitratos tuvieron marcadores positivos, mientras que sólo un 31% de los que consumían nitratos los tuvieron (p < 0.0001). Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de los marcadores de lesión fueron significativamente menores que en los que se encontraban en tratamiento crónico con nitratos (p < 0.0001).


La tasa de mortalidad intrahospitalaria fue similar en ambos grupos (4.9% en ambos, p = 0.95).


Discusión

El objetivo de este estudio fue evaluar si el tratamiento previo con nitratos proveía protección ante un evento coronario agudo. Los resultados muestran que los usuarios de nitratos se presentaron más frecuentemente con angina inestable que con un IAMEST, mientras que los individuos que no los recibían sufrieron en mayor proporción un IAMEST. Por otra parte, el uso crónico de nitratos estuvo asociado a menores concentraciones plasmáticas de marcadores de lesión celular durante la internación. Estos hallazgos parecen implicar que el tratamiento prolongado con estas drogas disminuye el tamaño del infarto. 


En comparación con la contundencia de las pruebas que existen en experimentos con animales, la eficacia de realizar un precondicionamiento farmacológico mediante la utilización de dadores de ON en seres humanos no está clara. Si bien algunos estudios mostraron cierta tendencia de la nitroglicerina a disminuir el tamaño del infarto en pacientes sometidos a angioplastia o a simular un precondicionamiento durante una ergometría, aún no hay pruebas de que el tratamiento previo con nitratos genere protección en pacientes que sufren un SCA.


Este estudio, en el que se incluyeron más de 52 000 pacientes no seleccionados, muestra una posible acción de los nitratos similar a un precondicionamiento. En primer lugar, el IAMEST (indicador de necrosis transmural) fue significativamente más prevalente entre los pacientes que no recibían nitratos; asimismo, el infarto sin elevación del segmento ST fue notablemente más prevalente en los pacientes en tratamiento crónico con estos fármacos. Por otra parte, los SCA que no progresaron a infarto (ej., angina inestable) fueron más frecuentes entre los pacientes que recibían estas drogas. Por último, las concentraciones plasmáticas de marcadores de lesión celular fueron significativamente menores en pacientes que consumían nitratos que en aquellos que no los recibían, lo que parece implicar un grado menor de lesión miocárdica. De manera global, estos resultados sugieren que la terapia crónica con nitratos es beneficiosa y operaría de forma análoga al precondicionamiento isquémico, ya que ambos están asociados a una menor área de necrosis miocárdica.


Las limitaciones de este estudio están dadas principalmente por el hecho de no haber sido aleatorizado, por lo que es posible que existan factores de confusión no detectados, señalan los autores. De este modo, los resultados de este estudio deben ser tomados como generadores de hipótesis y no como datos concluyentes, y deberían ser el punto de partida para desarrollar ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados, agregan los expertos.


Conclusiones

En este estudio multicéntrico y de cohorte con un importante número de pacientes con SCA, el tratamiento crónico con nitratos estuvo asociado a varios indicadores de un menor grado de lesión miocárdica luego de un SCA. Los resultados obtenidos sugieren que la terapia con nitratos actúa como un precondicionamiento farmacológico que protege ante un evento coronario mayor y, por lo tanto, reduce el tamaño del infarto. Esta hipótesis, no obstante, debe ser probada en ensayos clínicos controlados y aleatorizados.


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