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sábado, 22 de junio de 2013

Actualización de la leucemia, parte 1: Diagnóstico y tratamiento 

Generalidades: Leucemia abarca un conjunto diverso clínica y patológicamente de condiciones cuya incidencia y prevalencia están en aumento. El paciente con leucemia crónica desarrollará complicaciones de su enfermedad o de su tratamiento y después de terminar la quimioterapia, algunos pacientes experimentarán complicaciones tardías.

Autor(es):
Enlace: BMJ 2013; 346: f1932



Resumen


  • Los avances en nuestra comprensión de la genética de la leucemia han llevado a la primera ola de tratamientos contra el cáncer dirigidos. 
  • Quimioterapia citotóxica intensiva combinada con tratamientos específicos y el trasplante alogénico potencialmente ofrecer una oportunidad real de curar en las leucemias agudas, pero para los pacientes seleccionados solamente, debido a la morbilidad y la mortalidad asociadas con estos regímenes. 
  • Las Leucemias crónicas se tratan generalmente de forma no intensiva. 
  • Las opciones de tratamiento para los pacientes que no se consideran aptos para la quimioterapia intensiva, que incluyen transfusiones de productos sanguíneos y la quimioterapia de dosis baja, tienen como objetivo minimizar las hospitalizaciones.
  •  Independientemente de la intensidad del tratamiento, muchos pacientes podrían beneficiarse de los servicios basados ​​en la comunidad, las recomendaciones para que se presten en la segunda parte de esta revisión.                                                                                                                                                                



Introducción 


Mas de 8.000 personas en el Reino Unido son diagnosticadas con leucemia cada año, y en 2010, 4.504 personas perdieron la vida en el Reino Unido a partir de esta enfermedad.1 leucemia abarca un conjunto diverso clínica y patológicamente de condiciones cuya incidencia y prevalencia están en aumento. En el pasado, la leucemia se clasificó sobre la base de las características morfológicas de proliferación anormal de leucocitos en la sangre y la médula ósea. Emergentes datos genéticos, sin embargo, han demostrado la heterogeneidad genómica en lo que se pensaba que eran los trastornos homogéneos, lo que llevó a la Organización Mundial de la Salud para revisar el classification.2 pesar de estos avances, la profunda inmunológico y trastornos hematológicos inherentes a la mayoría de las leucemias y los efectos secundarios sistémicos de la quimioterapia son retos complejos. Esta es una revisión de dos partes con la primera parte se centra en el diagnóstico actual y la gestión de la leucemia. La segunda parte tendrá en cuenta los tipos de pacientes que necesitan de apoyo en la comunidad.

Fuentes y criterios de selección

Se realizaron búsquedas en PubMed de los ensayos clínicos y la Biblioteca Cochrane para los metanálisis. También se buscó la opinión de expertos de hematólogos de consultores experimentados. Palabras clave utilizadas fueron leuk (a) mia, quimioterapia, apoyo y atención comunitaria. También se revisaron las directrices del Comité Británico de Estándares en Hematología y el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica.

¿Qué es la leucemia?

La leucemia es un cáncer de las células blancas de la sangre circulante. Las leucemias se dividen en tipos agudas y crónicas. Cuando los glóbulos blancos inmaduros o blastos proliferan, la presentación es generalmente aguda, mientras que las leucemias derivadas de células maduras tienden a ser crónica. Los leucocitos son por lo general de origen linfoide (células T y B) o de origen mieloide (neutrófilos, basófilos, eosinófilos y monocitos). El cuadro 1 resume los cuatro tipos principales de leucemia: leucemia linfocítica crónica (CLL), la leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (AML). 2


Clasificación de las leucemias
  • Leucemias agudas: la proliferación de células blásticas inmaduras
  • La leucemia linfoblástica aguda: linfoblastos
  • Leucemia mieloide aguda: mieloblastos
  • Leucemias crónicas: proliferación de células maduras
  • Leucemia linfocítica crónica: los linfocitos
  • La leucemia mieloide crónica: mielocitos (por ejemplo, neutrófilos, eosinófilos, basófilos)
  • Leucemias crónicas Menos comunes: gran leucemia de células pilosas Leucemia linfocítica granular.


¿Cuáles son los signos y síntomas de la leucemia?

Los pacientes con leucemia suelen presentar síntomas relacionados con la insuficiencia de la médula ósea: infecciones recurrentes como consecuencia de la neutropenia, espontáneo sangrado o moretones anormales secundaria a trombocitopenia o síntomas de anemia (cuadro 2). Los síntomas no específicos son comunes. Estos incluyen la somnolencia y la fatiga, así como los clásicos "síntomas B"-fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso inexplicable. Los signos de leucemia suelen estar relacionados con la infiltración leucocitaria de nodos linfáticos y órganos. La linfadenopatía resultante, hepatomegalia o esplenomegalia puede causar síntomas debido al mayor órgano. Con menor frecuencia, afectación meníngea puede producir dolor de cabeza, así como defectos de los nervios craneales y periféricos, especialmente en leucemias agudas. También pueden producirse infiltración cutánea y la inflamación de las encías. Síntomas de hiperviscosidad de un recuento elevado de glóbulos blancos son raros. Cabe destacar que el 75% de los casos de LLC se diagnostica incidentalmente en pacientes asintomáticos después de realizar un hemograma completo para otra reasons.2


Presentación de la leucemia

Leucemias agudas
  • Breve historia de malestar
  • Puede presentarse con fiebre neutropénica o sangrado
  • Infiltración de órganos puede ocurrir: la piel, las encías, los testículos, meninges
  • La sangre periférica suele mostrar leucocitosis con blastocitos circulantes y citopenias
Leucemias crónicas
  • A menudo diagnosticado incidentalmente
  • Normalmente larga historia de síntomas no específicos
  • Esplenomegalia es común
  • La linfadenopatía es común en la leucemia linfocítica crónica
  • La sangre periférica suele mostrar leucocitosis con circulación linfocitos maduros o células mieloides; explosiones son raras.


¿Qué investigaciones se necesitan en casos de sospecha de leucemia?

Reconocimiento de patrones anormales de recuento de sangre es crucial en la instigación de investigaciones especializadas. Típicamente, leucocitosis está presente, que puede ser acompañado por uno o más citopenias. Leucemias agresivos pueden presentarse con sólo un leve aumento en el recuento de glóbulos blancos, mientras que algunas formas indolentes suelen ir acompañadas de leucocitosis dramático. Por lo tanto, a diferencia de la citopenia, el grado de leucocitosis es un mal indicador de la gravedad de la enfermedad. Es importante destacar que, la ausencia de leucocitosis no excluye un diagnóstico de la leucemia. Estas leucemias "aleukaemic" pueden tener un conteo de glóbulos blancos normales o bajos, pero por lo general están acompañados de citopenias. La leucemia es poco probable en la presencia de una célula de sangre total normal count.2

En pacientes con un recuento anormal de la sangre, una película de sangre es esencial para ayudar a decidir si es probable que sea causada por el cáncer o inflamación leucocitosis. Mayoría de los laboratorios acreditados Reino realizar una película de sangre de forma automática cuando se encuentran anomalías conteos sanguíneos, pero esta práctica no es universal, y los médicos generales pueden tener que solicitar una película después de la revisión de los resultados del conteo de sangre. La comunicación entre el hematólogo y el médico de cabecera es de vital importancia en esta etapa, ya que la información clínica y patológica debe ser combinado para determinar si es necesaria la admisión urgente para una mayor investigación y tratamiento. Si la película de sangre es sugestiva de la leucemia, las investigaciones especializadas se llevan a cabo para confirmar el diagnóstico. Estos se llevan a cabo en una unidad de diagnóstico hemato-oncología regional, que incorpora servicios dedicados a la sangre y la microscopía de médula ósea, la caracterización de antígenos de superficie celular por citometría de flujo, citogenética, y análisis de mutación del ADN.

El descubrimiento de anomalías citogenéticas recurrentes en las leucemias agudas, como la t (8; 21) translocación en la LMA, ha dado lugar a cambios en la forma en que estas enfermedades son diagnosticadas y tratadas. Hasta hace poco, un diagnóstico de la LMA requiere la presencia de al menos 20% de células mieloides inmaduras indiferenciadas, o mieloblastos, en la médula ósea tal como se determina manualmente. La médula ósea normal debe tener menos de 5% de mieloblastos. AML ahora se puede diagnosticar con un menor número de explosiones si las explosiones tienen una aberración cromosómica asociada con AML.2 La reclasificación de las leucemias agudas, sobre la base de la genética y no sólo en la microscopía ha diversificado el conjunto de habilidades necesarias para un diagnóstico preciso, y los científicos biomédicos especializada en genética de la leucemia y inmunofenotipaje ahora tienen un papel vital en el diagnóstico. Los datos clínicos, morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos se integran en una reunión del equipo multidisciplinario y la leucemia se asigna a una categoría de la OMS.

Figura 1 ⇓ proporciona un algoritmo de tratamiento para los pacientes de la comunidad con sospecha de leucemia, y la caja de banderas rojas se resumen las características clínicas de mayor preocupación.




Las señales de advertencia

  • Los síntomas de la leucemia incluyen fiebre inexplicable, sudoración nocturna, pérdida de peso y fatiga
  • Los síntomas de la insuficiencia de la médula ósea incluyen infecciones, hemorragias, hematomas y anemia
  • Un rápido comienzo de los síntomas es sugestiva de la leucemia aguda y por lo general requiere investigación urgente
  • Un paciente febril con sospecha de leucemia se debe tratar como una emergencia médica.
  • Blastos circulantes a menudo indican la leucemia aguda, que requiere tratamiento inmediato.


¿Cómo se gestionan las leucemias?

La leucemia linfocítica crónica

CLL es la leucemia más frecuente en los adultos, con una incidencia de 4,2 por 100 000 habitantes y una edad mediana de 71 años al momento del diagnóstico. Debido a CLL se asocia con una supervivencia general a largo, tiene una alta prevalencia, y la mayoría de las prácticas de GP probablemente ver a los pacientes con esta enfermedad. Los pacientes pueden tener fatiga crónica, que puede ser marcado. Síntomas de fase B del fallo de médula ósea y son típicamente menos común en la presentación pero se pueden observar en casos más avanzados, donde linfadenopatía es común, especialmente en las regiones cervical, axilar, inguinal y. Un bazo agrandado puede ser palpable.

Linfocitosis es la sangre más común anormalidad asociada con CLL. Linfocitos malignos en la LLC expresan CD5 y CD23 antígenos de membrana, por lo general tienen un distintivo immunophenotype.2 Recomendaciones disponibles que proporcionan una aproximación diagnóstica a una linfocitosis aislada para GPs.3 Si el frotis de sangre aumenta la sospecha de CLL recomendamos citometría de flujo de la sangre periférica, particularmente cuando linfocitosis inexplicable persiste por más de tres meses. La citometría de flujo se realiza generalmente en la sangre recogida en un tubo con EDTA. Las investigaciones adicionales para la sospecha de CLL incluyen la prueba de Coombs directa de una para excluir hemólisis autoinmune (que se asocia con CLL), la bioquímica de rutina, y las inmunoglobulinas séricas.

La mayoría de los pacientes recién se presentan con CLL son clasificados como etapa A (cuadro 3). Un meta-análisis de ensayos controlados aleatorios con más de 2.000 pacientes mostró que la quimioterapia no mejora la supervivencia global en pacientes con estadio A de enfermedades y puede causar una toxicidad grave. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes recién diagnosticados con la fase A la enfermedad no se trata con quimioterapia, pero se observan en un programa de "observar y esperar". La mayoría de los pacientes con la fase A CLL tienen una esperanza de vida similar a la de edad corresponde personas sanas, y la supervivencia global media es mayor que 10 años.4


La estadificación de la leucemia linfocítica crónica
  • Fase A: linfocitosis con menos de tres grupos de ganglios linfáticos agrandados
  • Etapa B: linfocitosis con tres o más grupos de ganglios linfáticos agrandados
  • Etapa C: linfocitosis con anemia (hemoglobina <100 g / L), trombocitopenia (plaquetas <100 x 109 / L), o ambos
Remisión al especialista de los pacientes con estadio Una enfermedad no es clínicamente obligatoria, pero algunos pacientes pueden beneficiarse de un debate sobre la CLL con un especialista. Una visita a una unidad de oncología es potencialmente estresante, sin embargo, y puede reforzar las connotaciones negativas de un diagnóstico de leucemia.

Puede ser preferible que el diagnóstico que debe darse por un especialista, sobre todo si el diagnóstico es dudoso, con el GP de gestión de la reanudación de su caso. En línea con las recientes directrices del Comité Británico de Normas en Hematología, se recomienda un hemograma repetición y revisión clínica en la comunidad después de tres meses. En la primera visita, aconsejan a los pacientes que informen cualquier síntoma fase B que desarrollan y para comprobar su temperatura si no se sienten bien. La mayoría de los pacientes tienen enfermedad estable y pueden ser revisadas cada seis meses, y después cada 12 meses si la enfermedad permanece estable después de un año. El deterioro clínico, infecciones recurrentes, citopenias nuevo o que empeora, y se estima que el tiempo de duplicación de linfocitos de menos de 12 meses generalmente rápido especialista referral.5

Aunque la mayoría de los pacientes se asignan inicialmente a una estrategia de reloj y de espera, esto no está exento de problemas. Un subestudio calidad de vida de la gran ensayo aleatorizado CLL4 ha informado de que los pacientes en un programa a menudo informan de la fatiga y la ansiedad, en particular en relación con la falta de tratamiento.6 Los pacientes pueden beneficiarse de la interacción con una asociación de apoyo tales como la CLL Soporte Reino Unido Association (www.cllsupport.org.uk), que trabaja en estrecha colaboración con el Foro de CLL Reino Unido (www.ukcllforum.org), una red de colaboración de los pacientes con LLC y médicos.

Los pacientes que presentan enfermedad estadio B o C, así como aquellos con síntomas requieren derivación a especialistas para evaluar la necesidad de tratamiento. En el Reino Unido, el análisis citogenético se realiza en este momento porque los pacientes con ciertas anormalidades, como la deleción del gen TP53, tienen un pronóstico mucho peor y necesitan ser tratados differently.7 tratamientos aprobados recientemente por el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) gama de quimioterapia oral menos intensivo con clorambucil a regímenes de combinación que requieren infusiones intravenosas, tales como bendamustina o el anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab, en combinación con fludarabina y cyclophosphamide.8


La leucemia mieloide crónica

La leucemia mieloide crónica es rara, con una incidencia de 1 por cada 100 000 habitantes. Los síntomas son generalmente crónica y no específica, pero esplenomegalia es común y pueden extenderse más allá del ombligo. Linfadenopatía no es por lo general importante. Neutrofilia es común y puede ir acompañada de trombocitosis, basofilia, monocitosis, o eosinofilia. Aspectos de la película de sangre son típicos, a menudo mostrando neutrofilia, trombocitosis, basofilia y eosinofilia. La t (9; 22) translocación, también conocido como el cromosoma Filadelfia, es el sello genética de esta enfermedad y da lugar a la fusión de BCR y ABL proteínas y conduce a mieloide incontrolada proliferation.2

Hasta hace poco, esta enfermedad avanzaba inexorablemente a través de la transformación aguda después de una fase crónica, de duración variable y fue universalmente fatal sin trasplante de células madre. El desarrollo del inhibidor de la tirosina quinasa específica, imatinib, ha revolucionado el manejo de estos pacientes. Tratamiento de por vida con este fármaco sigue siendo el estándar de cuidado. El ensayo IRIS fundamental mostró que más del 80% de los pacientes logran una remisión duradera y sólo requieren seguimiento ambulatorio up.9 En otros pacientes la remisión es menos duradero, a menudo debido a que las células leucémicas adquieren mutaciones que confieren resistencia a imatinib.10 Niza ha recientemente inhibidores aprobados segunda generación de tirosina quinasa para el tratamiento de pacientes que adquieren resistencia a imatinib y aquellos que no pueden tolerar imatinib.11 Sin embargo, la adquisición de una mutación que resulta en la sustitución de tirosina por isoleucina en la posición del aminoácido 315 (T315I) en la fusión BCR-ABL proteína causa la resistencia a todos los inhibidores de la tirosina quinasa actualmente disponibles, dejando a la quimioterapia citotóxica intensiva con el trasplante como la única opción de tratamiento. Inhibidores de la cinasa de tirosina novela de tercera generación que pueden dirigirse mutantes T315I están en desarrollo.12


Leucemias agudas

Los pacientes con leucemia aguda generalmente se deterioran rápidamente. Pueden presentar inicialmente con fatiga generalizada y malestar pero generalmente se desarrollan insuficiencia de la médula ósea. Los pacientes pueden tener síntomas B y coagulopatía, con mucocutánea sangrado o moretones. Leucemias agudas no tratadas se encuentran entre las más fatales rápidamente cancers.2

La LLA es el cáncer más común en los niños. La incidencia global es de alrededor de tres por cada 100 000 habitantes, con alrededor de tres de cada cuatro casos se presentan en niños menores de 6 años 2 A menudo es difícil obtener una historia completa, y los padres estén al niño como somnolencia o mal desempeño en la escuela más reciente semana. Reconocimiento oportuno de la enfermedad es de suma importancia porque la LLA infantil es uno de los cánceres más curables, con regímenes intensivos de quimioterapia que producen una tasa de supervivencia a largo plazo del 85% 0,13 14

Todo es mucho menos común en los adultos, pero tiene un mal pronóstico. Esto se debe a que una mayor proporción de adultos que los niños tienen anormalidades citogenéticas desfavorables, como la t (9, 22) translocación, y muchos casos se presentan en pacientes mayores de 60 años, que tienen pocas probabilidades de tolerar la quimioterapia intensiva. En el reciente ensayo del Medical Research Council de la quimioterapia intensiva en adultos con LLA, un poco menos de la mitad de los que no tienen t (9, 22) se consideraron curados, mientras que menos de un tercio de la translocación estaban vivos a los dos años. En los adultos adecuados, trasplante alogénico ofrece la mejor oportunidad de supervivencia. Esto implica la administración de altas dosis de quimioterapia seguidas de rescate de la médula ósea con infusiones de células madre de un donante compatible. Debido a la intensidad de este tratamiento, aproximadamente uno de cada tres pacientes no sobreviven debido a toxicity.15

AML es el más común de leucemia aguda en adultos, con cerca de 2.000 nuevos casos cada año en el Reino Unido y una edad mediana de 67 años. Los pacientes típicamente se presentan con complicaciones de la insuficiencia de la médula ósea. Muchos pacientes presentan infecciones y sangrado, y por lo general el diagnóstico se sospecha a partir del recuento de sangre y film.2 La mayoría de los pacientes son ingresados ​​aguda a una unidad especializada para su manejo ulterior. Para los pacientes que están en buena forma suficiente, el tratamiento estándar es la quimioterapia intensiva hospitalaria. Para los pacientes específicos trasplante alogénico puede ser indicada, como se describe en una reciente review.16

Regímenes de quimioterapia curativa para el blanqueo de dinero y todos son muy intensivos. El tratamiento suele ser entregado en el hospital. La mayoría de los pacientes tienen efectos secundarios graves que requieren ingreso hospitalario. Estancias en el hospital pueden durar varias semanas y los cuidados intensivos pueden ser necesarias. Los pacientes mayores tienen pocas probabilidades de tolerar tratamientos curativos y con frecuencia tienen citogenéticas desfavorables. El tratamiento paliativo se ofrece habitualmente a estos pacientes y la supervivencia media es de menos de un año2

Subclasificación de la LMA sobre la base de la citogenética ha sustituido en gran medida clasificaciones basadas únicamente en la morfología. Por ejemplo, los pacientes con la t (15; 17) translocación son propensos a tener una morfología promielocítica, y tasas de curación de más del 80% se obtuvieron en un ensayo de gran tamaño utilizando una combinación de idarrubicina y la vitamina A, ácido retinoico analógica, todo-trans , que es mucho menos tóxico que chemotherapy.17 pacientes con citogenéticas normales de bajo riesgo suelen responder bien a la quimioterapia estándar y tienen menos probabilidades de beneficiarse de un trasplante alogénico. Además, de acuerdo con el reciente ensayo AML15, la adición del anticuerpo monoclonal anti-CD33, ozogamycin ozogamicina, puede mejorar la supervivencia en este grupo.18



                                                                                                                                                              
Consejos para no especialistas
  • Un frotis de sangre es crucial para investigar las presuntas leucemia: leucemias agudas suelen tener blastos circulantes en la presentación.
  • El recuento de glóbulos blancos no siempre es un buen indicador de la gravedad de la enfermedad, la presencia de citopenias es más confiable.
  • Citopenias sintomáticas suelen indicar la urgencia clínica.
  • Leucemias infantiles se pueden presentar de forma no específica.


Traducción y resumen: Ramón Díaz-Alersi vía © REMIDr. Rafael Perez Garcia vía Emergency & Critical Care 

Referencias bibliográficas

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