Fisiopatología y mortalidad: Caracterización epidemiológica y determinantes moleculares de la meningitis por S. Grupo A en niños.
Dres. Rosângela Stadnick Lauth de Almeida Torres, Luiz Ernesto Fedalto, Rômulo Francisco de Almeida Torres, y col
Pediatr Infect Dis J 2013; 32: 110-114
Introducción
La meningitis causada por Streptococcus pyogenes (Streptococcus Grupo A, SGA) es infrecuente, representando menos del 1-2% de los casos de enfermedad invasiva por SGA en Europa y Estados Unidos, pero se han publicado numerosos casos de meningitis por SGA, sobre todo en niños. Estos informes de casos sugieren que la meningitis por SGA se asocia con una alta tasa de letalidad (17%), especialmente cuando se complica con el síndrome de shock tóxico por estreptococo. También se ha reportado una alta tasa de secuelas neurológicas graves (32%).
La fisiopatología de la meningitis por SGA es en gran parte desconocida. Aunque la mayoría de los pacientes, tanto adultos como niños, se presentan con un foco infeccioso primario extrameningeo, alrededor de un tercio de los pacientes no lo hacen.
Se identificaron varios factores determinantes de virulencia bacteriana asociados con infecciones invasivas por SGA, aunque ninguno ha sido específicamente vinculado a la meningitis por SGA. La proteína M de superficie del SGA desempeña un papel fundamental en su potencial virulencia, principalmente debido a sus propiedades antifagocíticas en el huésped no inmune. La proteína M también es el sustrato del método de tipificación molecular estándar llamado tipificación emm. Se describieron más de 200 tipos de emm.
Algunos tipos de emm, especialmente los emm tipo 1 y 3, se asociaron con infecciones invasivas en países de altos ingresos. Estos 2 tipos de emm, sin embargo, son también frecuentes entre casos de faringitis en los mismos países. Sin embargo, como estos tipos emm pertenecen a los tipos emm circulantes más frecuentes en estos países, no está claro si esta asociación es debida a su mayor virulencia potencial o bien simplemente refleja su alta frecuencia en el población.
También se sugirió que la virulencia del SGA está relacionada con la adhesión de las bacterias a la pared de la célula huésped y a la secreción de toxinas específicas. Las toxinas superantígenos son potentes inmunoestimuladores de las células T y son fundamentales para el desarrollo del síndrome de shock tóxico estreptocócico.
El propósito de este estudio fue describir la caracterización clínica, epidemiológica y molecular de los casos de meningitis por SGA en niños durante la última década en el estado de Paraná, en el sur de Brasil. Para el conocimiento de los autores, este es el primer estudio poblacional de evaluación de la meningitis por SGA en niños. También realizaron una revisión exhaustiva de todos los informes publicados de meningitis por SGA, y compararon las características de estos casos reportados con la serie de casos basados en la población de Brasil.
Materiales y métodos
Diseño del estudio
La notificación de los casos de meningitis es obligatoria en el estado brasileño de Paraná, con todos los casos denunciados a través de un sistema centralizado en línea. Una vez notificado el caso, las muestras clínicas se envían a los Laboratorios de la División de Epidemiología y Control de Enfermedades del Laboratorio Central del Estado de Paraná para la confirmación microbiológica. Los autores analizaron todos los casos de meningitis por SGA en pacientes pediátricos con edades comprendidas desde el nacimiento hasta menos de 15 años y notificados en un período de 9 años (1 de enero de 2003 al 31 de diciembre de 2011). Un caso de meningitis se definió como un paciente sintomático con cultivo positivo para SGA en el líquido cefalorraquídeo (LCR). El síndrome de shock tóxico se definió en base a la definición del consenso previamente publicado. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Departamento de Salud de Paraná-SESA/HT, CAAE-0157.0.429.000-11.
Localización del estudio
Brasil tiene una población de más de 192 millones de personas y es clasificado como un país de renta media alta por el Banco Mundial. El estado de Paraná tenía 10.444.526 habitantes en 2010, se encuentra en el sur del país y está considerado como el quinto más rico de los 26 estados brasileños en base al producto bruto interno por cápita ($21600 en 2010). Sin embargo, la repartición de la riqueza en el estado no es equitativa como se demuestra por el 20,87% de gente de (muy) escasos recursos. Los datos de población de Paraná se obtuvieron a través del sitio web del Ministerio de Salud Brasileño.
Identificación de bacterias y perfil de susceptibilidad antimicrobiana
Los estreptococos β-hemolíticos fueron identificados fenotípicamente en agar sangre y su susceptibilidad a 0,04U en disco de bacitracina. Los SGA fueron identificados utilizando aglutinación en látex conteniendo antisueros específicos del grupo A. Los aislamientos de SGA se caracterizaron por tipificación del emm y electroforesis de campo pulsado en gel como fue descrito anteriormente.
Se realizó el perfil de sensibilidad a 7 antibióticos (penicilina, eritromicina, clindamicina, tetraciclina, cloranfenicol, vancomicina y tigeciclina) para determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM) mediante la técnica de dilución en agar como fue anteriormente descrito. Los puntos de corte utilizados para cada antibiótico fueron los recomendados por el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio.
El S. pneumoniae CC 49619 se usó como control de calidad. Se testeó la presencia de 20 genes de virulencia, incluyendo 8 superantígenos (speA, speC, speF, speG, speH, speJ, smeZ y ssa) y 12 adhesinas (cpa, cpa-1, fba, fbp-54, pfbp, prtf-1, prtf-2, prtf-15, sciA, sciB, sfb y sfb-2) por reacción en cadena de la polimerasa utilizando cebadores y protocolos desarrollados por Vlaminckx y colaboradores. La presencia de la cisteína proteasa speB se utilizó como un control positivo interno.
Revisión de la literatura
Los informes de casos pediátricos de meningitis por SGA entre 1966 y 2011 se identificaron mediante búsquedas en la base de datos Medline utilizando las siguientes palabras clave: "Streptococcus pyogenes", "Streptococcus Grupo A ", "SGA", "Streptococcus hemolítico" y "Meningitis". Fueron consideradas publicaciones en inglés, francés, portugués y español. Los ingresos de cada país se clasificaron según la clasificación del Banco Mundial.
Análisis estadístico
Los datos dicotómicos se compararon mediante análisis de χ2 cuando era adecuado y los datos continuos se analizaron mediante el test de suma de rangos de Wilcoxon (Mann-Whitney).
Resultados
Características clínicas y epidemiológicas de los casos en Paraná, Brasil
Se reportaron catorce casos pediátricos de meningitis por SGA durante los 9 años de estudio en 10 ciudades diferentes del estado de Paraná, Brasil. La mitad de ellos se registraron en las ciudades grandes (>200000 habitantes) y en las ciudades más ricas, mientras que los otros 7 fueron reportados en ciudades más pequeñas.
Los 6 casos mortales ocurrieron en igual proporción en las ciudades más pequeñas y las más grandes. Se observaron recuentos superiores de leucocitos y valores más bajos de glucosa en el LCR en pacientes con resultados fatales (P=0,014 y 0,01, respectivamente). La incidencia global de meningitis por SGA en niños menores de 15 años fue de 0,06 casos por 100000 niños al año (intervalo de confianza [IC] 95%: 0,03-0,09). La incidencia anual varió de 0 hasta 0,15 casos por 100.000 habitantes por año.
Un tercio de los pacientes eran menores de 1 año, con una incidencia en este grupo de edad de 0,34 por 100000 por año (IC 95%: 0,10 a 0,59). Aparte de estos 14 casos pediátricos, también se notificaron 3 casos de adultos durante el período de estudio (datos no mostrados), lo que representa una incidencia de meningitis por SGA en todas las edades de 0,02 casos por 100000 habitantes por año (IC 95%: 0,01 a 0,03).
En la serie de los autores fallecieron 6 pacientes (43%). Por desgracia no tuvieron acceso al tiempo medio desde el comienzo de la enfermedad hasta el momento de la consulta, pero 3 pacientes murieron dentro de las primeras 24 horas de su ingreso al hospital y otros 3 murieron dentro de las 24-48 horas después de la admisión. La mortalidad se asoció con la edad menor de 1 mes (riesgo relativo [RR] 3,7, IC 95%: 1,04 a 9,06) y con la presencia de síndrome de shock tóxico estreptocócico (RR 9,0, IC 95%: 1,4-57,1).
Todos los niños de la serie de los autores recibieron una combinación de ceftriaxona y penicilina. La clindamicina fue añadida en 1 paciente, y ninguno de los pacientes recibió inmunoglobulina intravenosa. Un contacto familiar con SGA se destacó por 2 casos (un contacto tuvo faringitis por SGA y el otro tuvo una neumonía demostrada por SGA). Se observó un foco lejano de infección la semana previa a la admisión en sólo 5 pacientes (3 con otitis media aguda, 1 con neumonía y 1 con varicela), y 1 paciente tenía una condición médica predisponente (rabdomiosarcoma y VIH positivo).
Comparación de casos en Paraná, Brasil, con los publicados en la literatura
Los autores identificaron en la literatura 57 casos pediátricos de meningitis por SGA publicados entre 1966 y 2011. La mayoría de estos casos se describieron en países de ingresos altos (48/57, 84%). Los restantes 9 casos ocurrieron en países con ingresos bajos a medios (Etiopía, Gambia, India, Nigeria y Brasil).
Hubo una serie de diferencias observadas entre los pacientes de este estudio y los de la literatura disponible. La tasa de mortalidad fue del 43% en la serie de los autores, que es más del doble que el 17% en la literatura (RR 2,5, IC 95%: 1,1 a 5,9). Sin embargo, si se considera resultado grave la muerte o las secuelas neurológicas, entonces el resultado fue igualmente pobre, tanto en esta serie como en la literatura (43% versus 51%, respectivamente).
Hubo una proporción menor de casos con un foco distante de infección en la serie brasileña (36%) en comparación con el 62% en la literatura publicada (RR 0,6, IC 95%: 0,3 a 1,2). La mediana de edad de los niños con meningitis por SGA en la serie de los autores fue mayor (2,4 años) que en la literatura publicada (0,9 años), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P=0,66).
Para evaluar la diferencia en las características clínicas entre los países más pobres (países de ingresos bajos a medio alto) y los países de ingresos altos, se combinaron los datos del presente estudio con aquellos de la literatura publicada (n=71). Los autores encontraron que la tasa de mortalidad de la meningitis por SGA en los países más pobres fue mayor (43%) que la de los países de ingresos altos (13%; RR 3,3, IC 95%: 1,3 a 8).
Determinantes bacterianos
Los 14 aislamientos fueron susceptibles a los 6 antibióticos testeados con CIMs bajas (CIM50/CIM90: 0,015/0,015 µg/ml de penicilina, 0,03/0,03 mg/ml de eritromicina y clindamicina, 2/2 µg/ml para cloranfenicol, 0,5/0,5 para vancomicina y 0,12/0,12 para tigeciclina). Sólo 2 cepas (tipos emm 83) fueron resistentes a tetraciclina (CIM 32 µg/ml). Hay pocos datos disponibles sobre los tipos emm asociados con casos pediátricos de meningitis infantil por SGA. Entre los 14 casos publicados que tienen datos del tipo emm asociado, el tipo emm 1 y 3 representaron en conjunto el 43% de los casos de meningitis. Por el contrario, en la serie de los autores, se detectaron un total de 9 tipos emm en los patrones de electroforesis de campo pulsado en gel, entre los 14 aislamientos.
El más frecuente fue el tipo emm 12, que se identificó en 3 aislamientos. Los tipos emm 1, 6 y 83 representaron 2 aislamientos, mientras que se detectaron aislamientos individuales de los tipos emm 66, 75, 89, 92 y 112. No se detectó aislamiento del tipo emm 3. Se observó una fuerte correlación entre el tipo emm y la presencia de un patrón determinado de genes de virulencia. Sin embargo, se observaron 2 ejemplos de cepas pertenecientes al mismo tipo de emm que mostraban perfiles determinados de virulencia ligeramente diferentes. Un tipo de emm 1 aislado a partir de 2009 no tenía el gen speC mientras que el tipo de emm 1 aislado a partir de 2003 lo tenía. De la misma forma, el tipo emm 12 aislado a partir de 2011 se caracterizó por la presencia de 2 determinantes complementarios de virulencia (speJ y sfb) en comparación con los aislamientos del tipo emm 12 de 2003 y 2004.
La presencia del gen de la adhesina cpa no pudo ser identificado en ningún aislamiento. Sin embargo, todos los aislamientos llevaban el superantígeno speG y la adhesina sciB. No pudo asociarse un determinante de virulencia con un resultado clínico específico. El número de superantígenos o adhesinas hallados en los aislamientos asociados con un caso fatal no tuvo una diferencia estadísticamente significativa con respecto al número encontrado en los aislamientos asociados con los pacientes que sobrevivieron.
Discusión
Este estudio proporciona una estimación fiable de la incidencia de la meningitis por SGA en niños brasileños de Paraná (0,06 por 100.000 niños por año), debido al sistema de notificación obligatoria en el estado. Sin embargo, la incidencia en Paraná seguramente representa una subestimación de la incidencia nacional de Brasil porque Paraná es uno de los estados más ricos del país.
Otras tres limitaciones llevarían a subestimar la incidencia: el tratamiento precoz con terapia antimicrobiana antes de tomar la muestra de LCR, el cultivo bacteriano con caracterización microbiológica adecuada y el sistema pasivo brasileño de notificación. Los autores tienen la impresión de que una proporción significativa de casos de meningitis en las zonas rurales de Brasil puede ser tratada sin muestra de LCR (R. Torres, comunicación personal, 5 de agosto de 2012). Todas estas limitaciones indican que la incidencia de 0,06 casos por 100000 niños por año en Paraná es una estimación conservadora de la incidencia de Brasil.
La razón de la alta tasa de mortalidad (43%) observada en el presente estudio no es clara. Se conoce a partir de estudios anteriores que la tasa de letalidad de la enfermedad invasiva por SGA es mayor en los pacientes con síndrome de shock tóxico estreptocócico y en los pacientes más jóvenes. Todos los pacientes de esta serie recibieron tratamiento en centros médicos con un acceso adecuado a la terapia de cuidados intensivos, sin embargo, ninguno de los niños recibió inmunoglobulina intravenosa, incluyendo aquellos con síndrome de shock tóxico. Se podría argumentar que la falta de tratamiento con inmunoglobulina favoreció una mayor tasa de mortalidad, pero es poco probable que esto, por sí mismo, explique la alta tasa de mortalidad.
La hipótesis de los autores es que un diagnóstico tardío debido a una llegada tardía al hospital podría ser una de las explicaciones de esta mayor mortalidad. El mayor recuento de leucocitos y los valores de glucosa menores observados en el LCR de los casos mortales son compatibles con esta hipótesis, aunque también podrían simplemente reflejar un mayor potencial de virulencia.
Las diferencias en el acceso a la atención en los servicios médicos y el antibiótico utilizado también podría ser parte de la explicación. En una escala más amplia, la revisión de la literatura sugiere que una hipótesis de trabajo para futuros estudios podría ser que la tasa de mortalidad de la meningitis pediátrica por SGA podría estar inversamente relacionada con los ingresos del país.
El análisis microbiológico del presente trabajo confirmó que los SGA aislados de pacientes con meningitis en Brasil son susceptibles a la mayoría de las clases de antibióticos de acuerdo con los estudios anteriores. Las altas dosis de penicilina por vía intravenosa sigue siendo el tratamiento de elección para esta enfermedad. Aunque se observa con frecuencia el predominio de emm tipo 1 y 3 entre las infecciones invasivas por SGA en los países occidentales industrializados, los autores observaron una gran diversidad de tipos emm entre los aislamientos de SGA recuperados de los pacientes con meningitis en Brasil (9 tipos emm de 14 aislamientos).
Esta diversidad ya se ha observado en los aislamientos de la piel y la garganta en Brasil y, en una escala más global, se señaló a través de manifestaciones clínicas en la región del Pacífico, en África y en América del Sur, lo que indica que el predominio de emm de tipo 1 y 3 podría no ser siempre la regla en todas las zonas epidemiológicas.
Vlaminckx y colaboradores observaron una correlación entre la presencia de ciertos genes de adhesión y el desarrollo de infecciones invasoras específicas, en especial de la asociación entre la presencia del gen PRTF-1 y la meningitis clínica. En el presente estudio, esta asociación se observó sólo entre los aislamientos pertenecientes al emm tipo 6.
Cabe destacar que este particular tipo emm ha sido previamente asociado con meningitis. De acuerdo con otros estudios, la cepa emm 1 se caracteriza por un patrón de virulencia clásica incluyendo la presencia de genes de fibronectina de unión cpa-1, fba, fbp-54, sciaA y sciB junto con superantígenos speA, speF, speG, speJ y smeZ. La mayoría de estos genes están localizados en bacteriófagos y podrían, por lo tanto, ser fácilmente transferidos de una cepa a la otra. La presencia de un patrón de toxina particular, sin embargo, parece estar estrechamente relacionada con el tipo emm, lo que sugiere que son probables algunas restricciones en la transferencia horizontal de genes. Además, debido a la naturaleza multifactorial de la patogénesis del SGA, es difícil establecer una correlación estricta entre los genes de virulencia de una cepa en particular y su virulencia clínica.
Comentario: La meningitis por SGA no es una causa frecuente de meningitis en nuestro medio, pero el presente artículo destaca la importancia de considerarla debido a su pobre pronóstico y rápida evolución sobre todo en poblaciones vulnerables como los menores de 1 mes y aquellos niños que se presentan con shock tóxico estreptocócico. Serán necesarios futuros estudios en nuestro medio para determinar factores predisponentes locales, su epidemiología, evolución y pronóstico.
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