Lisis tumoral: Las urgencias oncológicas son múltiples y diversas, tanto por el diferente comportamiento de las neoplasias, como por el momento en que pueden presentarse.
Autor(es): Dra. María de los Ángeles Gonzalez, Dra. Valencia Gómez, Dr. Juan Carlos Peña. Dra. Danely Valdovinos, Dr. Victor Monroy, Dra. Mireya Vázquez , INP Revista Nacional de Pediatría Año 1/ Núm. I/ 2010
Resumen
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Desarrollo
Síndrome de lisis tumoral
Se considera una consecuencia de la lisis de células malignas secundarias a apoptosis o a la acción de quimioterapia en cantidades que superan la capacidad de excreción renal, ocasionando alteraciones metabólicas y disfunción orgánica. Dentro de los criterios para definir al síndrome de lisis tumoral se deben tomar en cuenta al menos dos de las afecciones metabólicas mencionadas en la Tabla 1.1 Se presenta con más frecuencia en malignidades hematológicas que en tumores sólidos. El riesgo para desarrollarlo se incrementa en pacientes con trastornos linfoproliferativos agudos con crecimiento elevado y alta sensibilidad a quimioterapia, como el linfoma de Burkitt y leucemia linfoblástica aguda de células B y T.2 Se manifiesta ya sea en forma espontánea o debido a la administración de antineoplásicos, con lo cual se liberan aniones o cationes
intracelulares y productos de degradación de proteínas y ácidos nucleicos; se considera que la hiperuricemia es el factor más importante para originar insuficiencia renal. Cuando se supera la capacidad de excreción de ácido úrico, aumenta el riesgo de precipitación de cristales. Los elementos que favorecen la cristalización son concentración de líquido intraluminal, pH ácido del líquido tubular distal, disminución del flujo tubular y hemoconcentración de los vasos medulares.
Tabla 1. Criterios para la definición del síndrome de lisis tumoral
| Creatinina sérica dos veces el valor normal adaptado para su edad | |
| Ácido úrico sérico | > 7 mgg/dl (>400 mcmol/L) |
| Fósforo sérico | > 3 mmol/L |
| Potasio sérico | >6 mmol/L |
| Calcio sérico | < 2 mmol/L |
La hiperfosfatemia contribuye a que aparezca la insuficiencia renal debido a la precipitación de fosfato de calcio; se presenta entre 12 y 24 horas después de iniciado el tratamiento citotóxico y provoca náuseas, vómitos, diarrea, letargia, convulsiones, prurito y cambios necróticos en la piel. La hipocalcemia se manifiesta por temblor fino de los dedos, fibrilaciones musculares e hiperexcitabilidad, espasmo carpopedal y alteraciones en el estado de conciencia. La hiperkalemia da lugar a taquicardia supraventricular, arritmias ventriculares, bloqueo del nódulo auriculoventricular y paro en diástole, y es la principal causa de muerte súbita en pacientes con este síndrome.1
Un manejo adecuado para esta patología consiste en detectar las alteraciones de los pacientes en riesgo de desarrollarla, como leucemia linfoblástica aguda en mayores de 10 años de edad, linfoma de Burkitt, leucemia o linfoma no Hodgkin con tumor mediastinal, visceromegalias, adenopatías gigantes, nefromegalia, deshidratación, obstrucción extrínseca de vías urinarias, leucocitosis de 50 000 células/mm3, deshidrogenasa láctica mayor de 1 500 UI pretratamiento. Una vez identificado lo anterior, se debe establecer un tratamiento para evitar la nefropatía por ácido úrico. Se recomienda que la terapia preventiva se mantenga durante 24 a 72 horas antes de iniciar el manejo antitumoral.1
Tratamiento
La hidratación del paciente se realiza con la administración de solución mixta 2:1 de dextrosa en agua destilada al 5% y solución salina normal 3 000-5 000 ml/m2sc/día o 200 ml/kg/día en < 10 kg, manteniendo diuresis >100 ml/m2sc con más de 10 kg o 4 ml/kg en niños menores de 10 kg; si no se logra la uresis adecuada, se emplea manitol al 20% a dosis de 1.5 gr/kg c/24 h o 0.5 gr/kg en infusión de 20-30 minutos c/8 h. Si es necesario, se utiliza furosemida 1-2 mg/kg o dopamina 5 μg/kg/minuto para mejorar la filtración glomerular.1
La producción de ácido úrico se puede prevenir o reducir con alopurinol a dosis de 300-600 mg/ m2sc/día o 10 mg/kg/día en menores de 10 kg. Debido a que su inicio de acción es demorado y a la acumulación de precursores menos solubles en orina, existe la alternativa del uso de la enzima urato oxidasa que convierte al ácido úrico en alantoína, la cual es cinco a 10 veces más soluble. Una forma recombinante es la rasburicasa, que reduce las concentraciones de ácido úrico en las cuatro horas posteriores a su administración.1 La rasburicasa se contraindica cuando hay deficiencia de glucosa-6-fosfatasa deshidrogenasa, antecedente de hipersensibilidad, anafilaxia o reacciones hemolíticas con este medicamento.3
Para facilitar la excreción de urato e hipoxantinas, se alcaliniza la orina, pH de 6.5 a 7.0, por medio del bicarbonato (40 a 100 mEq/L en solución intravenosa). Cuando se alcance bicarbonato sérico de 30 mEq/L se debe suspender para evitar la precipitación de fosfatos de calcio;1 en caso de hipocalcemia sintomática, se administra gluconato de calcio en dosis de 50 a 100 mg/kg/d. Dentro del manejo de la hiperkalemia se debe restringir la ingestión de potasio en la dieta, corregir la acidosis metabólica y administrar gluconato de calcio 100-200 mg/kg/día para la función miocárdica; en caso necesario se puede emplear insulina y bicarbonato de sodio.3
Por último, existen indicaciones para el tratamiento con diálisis en pacientes con síndrome de lisis tumoral que no responden al manejo médico, las cuales son: potasio mayor de 6 mEq/L, ácido úrico mayor de 10 mg/dl, fósforo sérico mayor de 10 mg/dl, creatinina sérica dos veces el valor normal para su edad, hipocalcemia sintomática, hipervolemia, hipertensión arterial, oliguria o anuria.1
Hiperleucocitosis
A esta urgencia oncológica se le define como un aumento mayor de 100,000 leucocitos/mm3 en sangre periférica. Es clínicamente significativa con más de 200,000 leucocitos/mm3 en leucemia mielocítica aguda y con más de 300,000 leucocitos/mm3 en leucemia linfoblástica aguda. La hiperleucocitosis afecta a 9- 13% de los niños con leucemia aguda linfoblástica, a 5-10% en leucemia aguda no linfoblástica y prácticamente a todos los pacientes con leucemia granulocítica crónica.4 Se asocia a una mortalidad temprana por los problemas neurológicos, pulmonares y alteraciones metabólicas graves provocadas probablemente por el daño endotelial secundario a la leucostasis. El término leucostasis es ampliamente utilizado para justificar las complicaciones de la hiperleucocitosis.5
Tradicionalmente, la leucostasis se ha atribuido a la sobrepoblación de células blásticas neoplásicas en la microcirculación, y el tratamiento se debe enfocar en la leucorreducción. Se ha demostrado que la leucostasis resulta de interacciones adhesivas entre las células blásticas neoplásicas y el endotelio, fenómeno que ninguna de las terapias actuales combate. Este mecanismo está ligado a la producción de citocinas que surgen por el contacto de las células blásticas neoplásicas con el endotelio, y probablemente este proceso sea más importante que el número de dichas células.4
El tamaño de las células blásticas neoplásicas es fundamental. Las de la leucemia aguda mielocítica son mayores que las de la leucemia aguda linfoblástica, por lo que el mieloblasto provoca con mayor frecuencia hiperviscosidad y adhesión. Esta es la razón de una morbimortalidad más alta en leucemias mieloides que en leucemias linfocíticas.6
Las complicaciones por hiperleucocitosis son hemorragia o trombosis del SNC, infiltrados pulmonares, hipoxia, alteraciones visuales y síndrome de lisis tumoral. Se deben a leucostasis y oclusión vascular. En general, la leucemia mielocítica aguda comúnmente se asocia más a la coagulopatía. Clínicamente el paciente con hiperleucocitosis puede presentar cefalea, alteración de la conciencia, visión borrosa, diplopía, convulsiones, edema de papila, disnea, hipoxia, cianosis, priapismo, clítoris engrosado y dactilitis.6
Tratamiento
El tratamiento debe tener como objetivo esencial la enfermedad de base. La hiperhidratación alcalina es la terapia inicial, considerando siempre los puntos básicos de la reanimación. Deben evitarse las transfusiones innecesarias, ya que ello incrementa la viscosidad al aumentar el citócrito. La leucoféresis o exanguinotransfusión, método paliativo controvertido, está indicado de manera urgente cuando la cifra de leucocitos rebasa los 300 000/mm3, aunque el procedimiento se puede aplicar con cifras menores cuando hay manifestaciones clínicas en el sistema nervioso central o en el pulmón. Ante el riesgo de sangrado, las plaquetas deben estar por arriba de 20 000/mm3; su transfusión no eleva la viscosidad sanguínea. Es fundamental mantener la monitorización estrecha de la coagulación por el riesgo de coagulación intravascular diseminada.6
Neutropenia y fiebre
La neutropenia y la fiebre de causa hemato-oncológica son una urgencia infectológica. La fiebre se define como la presencia única de temperatura igual o mayor a 38.5 ºC o mayor a 38 ºC en dos o más ocasiones durante un periodo de 12 horas. En cuanto a la neutropenia, ésta es el conteo absoluto de neutrófilos, incluso neutrófilos y células en banda, menor de 500 células/mm3 o un conteo menor de 1 000 células/mm3 cuando la tendencia de depleción celular pronostica una disminución a menos de 500 células/mm3. Se establece un límite (500 células/mm3) en los pacientes con neutropenia grave, ya que presentan un aumento significativo del riesgo de infección.7
Existen factores que permiten predecir el riesgo de un infante de manifestar una evolución complicada. Los principales factores de riesgo que se deben considerar durante el ingreso del paciente con diagnóstico de neutropenia febril y que indican un mal pronóstico se mencionan en la Tabla 2. Hay cinco parámetros que permiten clasificar a un paciente, ya sea de bajo o alto riesgo: PCR sérica mayor de 90 mg/L, presencia de hipotensión, conteo de plaquetas menor de 50 000 células/mm3, intervalo menor a siete días después del último ciclo de quimioterapia y tener leucemia como tipo de cáncer. Un niño será considerado de alto riesgo para infección bacteriana invasiva si tiene dos o más factores de riesgo.7
Los microorganismos que con mayor frecuencia infectan a estos pacientes son los cocos Gram positivos seguidos por bacilos Gram negativos y los hongos. Los agentes etiológicos que originan neutropenia y fiebre han variado en su frecuencia. En 50% de los episodios de neutropenia y fiebre puede hallarse algún foco clínico de infección. Los focos infecciosos más comunes en estas personas incluyen el tracto alimentario (boca y tubo digestivo), la vía aérea superior e inferior, la piel y el tejido celular subcutáneo.7
Tabla 2. Factores de riesgo para evolución complicada en pacientes con neutropenia y fiebre
| Al ingreso - Presentación aguda de neutropenia - Bacteremia - Mal estado general - Menores de un año de edad - Leucemia o linfoma - Celulitis en cara, alrededor de catéter o perianal - Gingivitis necrosante - Mucositis grave - Enteritis - Dificultad respiratoria grave - Enfermedad de base no controlada - Compromiso de médula ósea por enfermedad de base - Expectativa de tener neutropenia mayor de siete días - Presencia de signos de enfermedad concomitante (falla renal, insuficiendia hepática, falla cardiaca, sangrados de díficil control) - PCR mayor de 90 mg/L - Plaquetas menores a 50 000 células/mm3 - Neutrófilos o monocitos menos de 100 células/mm3 - Quimioterapia reciente (últimos sietes días) A las 48 horas - Hemocultivo positivo - Estado febril - Foco clínico sin control - Signos de enfermedad asociada (32) |
PCR: Proteína C Reactiva
Se estima que de 10 a 15% de los individuos con neutropenia y fiebre tendrán hemocultivos positivos. En caso de sospecha de infección, deberán indicarse cultivos del sitio sospechoso. Al ingreso, la categorización de la enfermedad de base es fundamental. Tener una expectativa de neutropenia menor a 10 días es el elemento predictor de bajo riesgo más importante. Los exámenes de laboratorio iniciales deben incluir un cuadro hemático completo y análisis de orina. Se pueden determinar los niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico para planear la terapia de soporte y monitorización. Resulta esencial solicitar dos hemocultivos periféricos tomados con un intervalo de 30 minutos. La orina se debe cultivar.7
Tratamiento
Las cefalosporinas de tercera y cuarta generación (cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima y cefepima) junto con los aminoglucósidos (gentamicina, netilmicina y amikacina) son los esquemas recomendados. Como monoterapia inicial se han utilizado en forma exitosa cefepime o meropenem. La combinación piperacilina/tazobactam también se ha descrito como monoterapia de inicio. Las principales combinaciones son piperacilina-tazobactam más aminoglucósido, cefepime más aminoglucósido o carbapenem más aminoglucósido.8
El factor determinante en el momento de considerar el retiro de los antibióticos es el conteo de neutrófilos. Si después de iniciado el tratamiento la persona se torna afebril en los primeros tres a cinco días, el conteo de neutrófilos es mayor a 500 células/mm3 por dos días consecutivos, la evolución es favorable y se considera un paciente de bajo riesgo según los criterios expuestos anteriormente, se pueden suspender los medicamentos endovenosos y continuar con terapia oral.
Se han descrito cuatro factores de riesgo independientemente asociados con infección micótica invasiva: neutropenia prolongada (>30 días), terapia prolongada con esteroides, trasplante alogénico de médula ósea y recaída de malignidad. Si no se identifica alguna infección después de tres días de tratamiento, el conteo de neutrófilos es >500 células/ mm3 y el paciente permanece afebril durante > 48 horas, la terapia se puede suspender. El factor estimulante de granulocitos es una familia de citocinas que regula la proliferación y diferenciación de células hematopoyéticas. Su utilidad se considera profiláctica para disminuir la tasa de neutropenia febril, acortar el periodo de hospitalización y reducir la cifra de infecciones.8
Profilaxis
La profilaxis antimicrobiana rara vez está indicada. La profilaxis antibiótica con fluoroquinolonas o TMP/SMZ han mostrado resultados disímiles en su efectividad para disminuir la presencia de infecciones por bacilos Gram negativos en personas neutropénicas. Las infecciones causadas por Pneumocystis jirovechi en niños hemato-oncológicos son poco frecuentes, por lo que TMP-SMX no se recomienda como profilaxis. El aciclovir puede emplearse de forma profiláctica en pacientes con infecciones recurrentes por herpes simple o varicela zoster durante periodos prolongados. Fuera de esto, no es correcto prescribirlo. La profilaxis con fluconazol es útil para prevenir infecciones por hongos en individuos trasplantados de médula ósea. No se debe aplicar en niños neutropénicos febriles ni en forma rutinaria.8
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Referencias bibliográficas
1 Amaranto S. Síndrome de lisis tumoral: un enfoque pediátrico. Revista Colombiana de Cancerología 2004; 8(2): 31-39.
2 Tosi P, Barosi G, Lazzaro C, Liso V, et al.Consensus conference on the management of tumor lysis síndrome. Haematologica 2008;93(12):1879.
3 Coiffier B, Altman A, Pui Ching-Hong, Younes A, Cairo MS. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. Journal of Clinical Oncology 2008;26 (15):2768, 2774, 2776.
4 Rivera LR. Urgencias oncológicas. En: El Niño Con Cáncer. Editores de textos mexicanos 2007, págs. 264-265.
5 Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Enfermedades neoplásicas y tumores. En: Nelson: Tratado De Pediatría. Mc Graw-Hill Interamericana 2000, págs. 1682.
6 Rizzardini C, Espinoza X. Urgencias oncológicas. Rev Ped Elec 2005;2(2):4.
7 López P, López E. Neutropenia febril en pediatría. Infectio Revista de la Asociación Colombiana de Infectología 2008;12(1):291-297.
8 Paganini, Hugo R. Diez pautas básicas para el manejo del paciente oncológico con neutropenia y fiebre. Arch Argent Pediatr 1999;97(2):116-123.
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