Sistema nervioso central; Influencia de alteraciones congénitas y obstétricas en el desarrollo de tumores cerebrales en niños.
Dres. Sonia Partap, Jane MacLean, Julie Von Behren, Peggy Reynolds and Paul G. Fisher
Pediatrics 2011, 128; e652
Introducción
Con aproximadamente 2880 nuevos casos anuales en pacientes de 15 años de edad en los Estados Unidos, los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) son los tumores sólidos más frecuentes de la infancia, y secundan sólo a la leucemia en la incidencia de cánceres pediátricos. Se conocen pocas causas de tumores neurales en niños, aparte de las radiaciones ionizantes y los síndromes genéticos raros. Se ha relacionado a la predisposición genética como causa de tumores del SNC en todas las edades. A pesar de que distintos síndromes como la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis tipo 1 y 2, y la enfermedad de von Hippel-Lindau son iniciadores reconocidos de tumores del SNC, estos trastornos colaboran con una pequeña minoría de los mismos. Otros vínculos genéticos conocidos son escasos.
Los autores de este estudio plantearon la hipótesis de que las anomalías congénitas infantiles y las madres con antecedentes de pérdida de embarazo aumentan el riesgo de que el niño padezca un tumor del SNC. Los abortos maternos involuntarios pueden ser un indicador de una predisposición, debido a que las aberraciones cromosómicas fetales están presentes en aproximadamente el 50% de las muestras de fetos abortados en el primer trimestre. Las parejas con ≥ 2 abortos involuntarios son más propensas a ser portadores genéticos de translocaciones e inversiones, lo que sugiere que los futuros hijos podrían tener una predisposición a padecer anomalías genéticas y a un mayor riesgo futuro de cáncer. De hecho, los niños que nacen con defectos de nacimiento, a menudo asociados con anomalías genéticas, tienen un riesgo dos a tres veces mayor de cáncer pediátrico. Al igual que con todos los estudios epidemiológicos para trastornos poco frecuentes, es fundamental una gran base de población para superar las limitaciones del tamaño muestral. Por lo tanto, los autores utilizaron el registro de Cáncer de California (RCC), que registra todos los casos de cáncer diagnosticados en California e informados por la ley estatal, para estudiar la influencia de las anomalías congénitas y las pérdidas fetales previas en el riesgo de desarrollar tumores infantiles del SNC.
Métodos
Se determinaron los tumores del SNC para todos los niños menores de 15 años de edad diagnosticados entre 1988 y 2006 a través del sistema de vigilancia basado en población de California, el RCC. Los casos se clasificaron utilizando la Clasificación Internacional de Cáncer Infantil 3º Edición, y se ordenaron en las siguientes categorías: meduloblastoma (MB), otros tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP), ependimomas, y tumores de células germinales intracraneales/intramedulares (TCG). Los autores clasificaron a los pineoblastomas como TNEP. En lugar de utilizar a "los astrocitomas" como un grupo de clasificación, estos tumores fueron ordenados en dos categorías: gliomas de bajo grado (GBG) y gliomas de alto grado (GAG). Los grupos GBG y GAG fueron creados para reflejar las diferencias biológicas clínicamente relevantes de los gliomas en la infancia. Posteriormente se agruparon los astrocitomas pilocíticos, los astrocitomas no especificados de otra forma, y otros gliomas grado I y II en la categoría de GBG a partir del sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Se agruparon a los gliomas malignos, los astrocitomas anaplásicos, y otros gliomas grado III y IV en la categoría de GAG. Luego se realizó la unión de todos los casos identificados con sus respectivos certificados de nacimiento a partir de la base de datos de certificados de nacimiento de la Oficina del Registro Civil de California, utilizando el software de vinculación probabilística de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (Link Plus).
Los sujetos control también fueron seleccionados de la base de datos de la Oficina del Registro Civil de California. Cada paciente caso fue comparado con 4 sujetos control por fecha exacta de nacimiento y sexo. Todos los controles se compararon con la base de datos de registro de certificados de defunción para excluir a los sujetos control que hubieran fallecido antes del diagnóstico del paciente. Los controles excluidos fueron sustituidos por nuevos sujetos control. Las variables obtenidas de los certificados de nacimiento de California incluyeron una percepción de la etnia, del origen étnico hispano, sexo, peso al nacer, edad gestacional, nacimiento único o múltiple, edad materna y paterna, historia materna del embarazo (incluyendo número de embarazos, nacimientos, pérdidas de embarazo previas, y el tiempo desde el último nacido vivo), atención prenatal, modo de parto (vaginal o cesárea), complicaciones durante el embarazo y el parto, y defectos de nacimiento. Las pérdidas de embarazos previas se dividieron en tres categorías: ninguna, 1 o ≥ 2. La edad gestacional del feto al momento de la pérdida también fue registrada como ≤ 20 o > 20 semanas de gestación. Los defectos de nacimiento fueron codificados como "condición anormal y procedimientos clínicos relacionados con el recién nacido”. Los certificados de nacimiento fueron completados al momento del nacimiento por los encargados del parto (por ejemplo, obstetras, parteras). Se excluyeron las condiciones anormales al nacimiento que no fueran defectos congénitos, como por ejemplo: síndrome de alcoholismo fetal, lesiones durante el parto, aspiración de meconio, convulsiones, ingreso en la UCI, y ventilación asistida. La edad gestacional al momento de la pérdida del embarazo y la información de los defectos de nacimiento no estuvieron disponibles para los años de nacimiento 1973 y 1977 (74 pacientes y 296 sujetos control).
Para el cálculo de los odds ratios (ORs) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se utilizó regresión logística condicional con modelos uni y multivariados. El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Stanford, el Instituto de Prevención del Cáncer de California, la Oficina del Registro Civil, y el Comité Estatal de Protección de los Sujetos Humanos de California.
Resultados
Los autores de este estudio plantearon la hipótesis de que las anomalías congénitas infantiles y las madres con antecedentes de pérdida de embarazo aumentan el riesgo de que el niño padezca un tumor del SNC. Los abortos maternos involuntarios pueden ser un indicador de una predisposición, debido a que las aberraciones cromosómicas fetales están presentes en aproximadamente el 50% de las muestras de fetos abortados en el primer trimestre. Las parejas con ≥ 2 abortos involuntarios son más propensas a ser portadores genéticos de translocaciones e inversiones, lo que sugiere que los futuros hijos podrían tener una predisposición a padecer anomalías genéticas y a un mayor riesgo futuro de cáncer. De hecho, los niños que nacen con defectos de nacimiento, a menudo asociados con anomalías genéticas, tienen un riesgo dos a tres veces mayor de cáncer pediátrico. Al igual que con todos los estudios epidemiológicos para trastornos poco frecuentes, es fundamental una gran base de población para superar las limitaciones del tamaño muestral. Por lo tanto, los autores utilizaron el registro de Cáncer de California (RCC), que registra todos los casos de cáncer diagnosticados en California e informados por la ley estatal, para estudiar la influencia de las anomalías congénitas y las pérdidas fetales previas en el riesgo de desarrollar tumores infantiles del SNC.
Métodos
Se determinaron los tumores del SNC para todos los niños menores de 15 años de edad diagnosticados entre 1988 y 2006 a través del sistema de vigilancia basado en población de California, el RCC. Los casos se clasificaron utilizando la Clasificación Internacional de Cáncer Infantil 3º Edición, y se ordenaron en las siguientes categorías: meduloblastoma (MB), otros tumores neuroectodérmicos primitivos (TNEP), ependimomas, y tumores de células germinales intracraneales/intramedulares (TCG). Los autores clasificaron a los pineoblastomas como TNEP. En lugar de utilizar a "los astrocitomas" como un grupo de clasificación, estos tumores fueron ordenados en dos categorías: gliomas de bajo grado (GBG) y gliomas de alto grado (GAG). Los grupos GBG y GAG fueron creados para reflejar las diferencias biológicas clínicamente relevantes de los gliomas en la infancia. Posteriormente se agruparon los astrocitomas pilocíticos, los astrocitomas no especificados de otra forma, y otros gliomas grado I y II en la categoría de GBG a partir del sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Se agruparon a los gliomas malignos, los astrocitomas anaplásicos, y otros gliomas grado III y IV en la categoría de GAG. Luego se realizó la unión de todos los casos identificados con sus respectivos certificados de nacimiento a partir de la base de datos de certificados de nacimiento de la Oficina del Registro Civil de California, utilizando el software de vinculación probabilística de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (Link Plus).
Los sujetos control también fueron seleccionados de la base de datos de la Oficina del Registro Civil de California. Cada paciente caso fue comparado con 4 sujetos control por fecha exacta de nacimiento y sexo. Todos los controles se compararon con la base de datos de registro de certificados de defunción para excluir a los sujetos control que hubieran fallecido antes del diagnóstico del paciente. Los controles excluidos fueron sustituidos por nuevos sujetos control. Las variables obtenidas de los certificados de nacimiento de California incluyeron una percepción de la etnia, del origen étnico hispano, sexo, peso al nacer, edad gestacional, nacimiento único o múltiple, edad materna y paterna, historia materna del embarazo (incluyendo número de embarazos, nacimientos, pérdidas de embarazo previas, y el tiempo desde el último nacido vivo), atención prenatal, modo de parto (vaginal o cesárea), complicaciones durante el embarazo y el parto, y defectos de nacimiento. Las pérdidas de embarazos previas se dividieron en tres categorías: ninguna, 1 o ≥ 2. La edad gestacional del feto al momento de la pérdida también fue registrada como ≤ 20 o > 20 semanas de gestación. Los defectos de nacimiento fueron codificados como "condición anormal y procedimientos clínicos relacionados con el recién nacido”. Los certificados de nacimiento fueron completados al momento del nacimiento por los encargados del parto (por ejemplo, obstetras, parteras). Se excluyeron las condiciones anormales al nacimiento que no fueran defectos congénitos, como por ejemplo: síndrome de alcoholismo fetal, lesiones durante el parto, aspiración de meconio, convulsiones, ingreso en la UCI, y ventilación asistida. La edad gestacional al momento de la pérdida del embarazo y la información de los defectos de nacimiento no estuvieron disponibles para los años de nacimiento 1973 y 1977 (74 pacientes y 296 sujetos control).
Para el cálculo de los odds ratios (ORs) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se utilizó regresión logística condicional con modelos uni y multivariados. El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Stanford, el Instituto de Prevención del Cáncer de California, la Oficina del Registro Civil, y el Comité Estatal de Protección de los Sujetos Humanos de California.
Resultados
Subtipos de tumores del SNC
Un total de 4.560 nuevos diagnósticos de tumores del SNC fueron identificados en niños menores de 15 años entre 1988 y 2006. Entre los pacientes identificados en el RCC, 3733 se vincularon con el certificado de nacimiento de California, con una tasa general de vinculación del 82%. Sin embargo, entre los niños conocidos por el RCC como nacidos en California, la tasa de vinculación fue del 92%. Se seleccionaron en total 14932 controles, que se emparejaron en forma individual en una relación 4:1 con los pacientes.
Los gliomas constituyeron la mayoría de los casos, con 2137 sujetos; 1.380 casos fueron clasificados como GBG y 757 como GAG. Hubo 889 tumores embrionarios (516 MB, 402 TNEP [29 de éstos fueron pineoblastomas]) y 292 ependimomas. Los TCGs, los tumores del plexo coroideo, y los craneofaringiomas constituyeron el 7.5% de los casos en forma colectiva (187, 75 y 18, respectivamente).
Historia de pérdidas de embarazos
Entre los casos, 3083 madres no reportaron pérdidas fetales previas, 467 (8%) reportaron una sola pérdida de embarazo, y 163 (4.4%) ≥ 2 pérdidas. Faltaron datos en sólo 11 casos. En el grupo control, 12378 madres no tuvieron pérdidas de embarazos registradas, 1844 (8.1%) tenían un aborto previo, 655 (4.4%) ≥ 2 embarazos perdidos, y 55 datos desconocidos. Cuando se realizó una estratificación de acuerdo a cualquier pérdida o al número de pérdidas de embarazos anteriores, independientemente de la edad gestacional al momento del aborto, no hubo relación con el riesgo de tumores del SNC (1 pérdida, OR: 1.04; ≥ 2 pérdidas, OR: 1. 00) ni con el subtipo tumoral.
Cuando además se categorizó por edad gestacional al momento de la pérdida fetal, no se encontró que el número de embarazos perdidos con ≤ 20 semanas de gestación sea un factor de riesgo para tumores del SNC en general o para subtipos específicos de tumores, ya sea en el análisis univariado (1pérdida, OR: 1.04 [IC 95%: 0.93-1.16]; ≥ 2 pérdidas, OR: 1.00 [IC 95%: 0.84 -1.19]) o multivariable. Sin embargo, el hecho de padecer ≥ 2 pérdidas fetales previas después de las 20 semanas de gestación mostró un aumento del riesgo de sufrir un tumor del SNC (OR: 2.50 [IC 95%: 1.13 - 5.51]), con un riesgo 16 veces mayor de GAG (OR: 16.00 [IC 95%: 1.79-143.15]). El análisis multivariado reveló un riesgo constante tres veces mayor para tumores del SNC en general (OR: 3.13 [IC 95%: 1.32 - 7.41]) y 14 veces mayor (OR: 14.28 [IC 95%: 1.56 -130.65]) para GAG, pero este resultado se basó en sólo 10 casos con 4 casos de GAG. El análisis univariado reveló que la pérdida fetal con > 20 semanas de gestación parecería ser protectora para GBG (OR: 0.49 [IC 95%: 0.25-0.98]); 36 casos fueron de esta cohorte con 9 casos de GBG. El número de casos en los grupos de MB, TNEP, y ependimomas fue demasiado pequeño para su análisis.
Presencia de defectos congénitos
Se registró la presencia de un defecto congénito en 45 (1.2%) pacientes y 90 (0.6%) controles. Las probabilidades (ORs) de desarrollar un MB, TNEP y TCG fueron elevadas en los pacientes con defectos de nacimiento. Los pacientes con anomalías congénitas fueron luego estratificados según la edad. Los lactantes con registro de un defecto de nacimiento diagnosticado antes de los 2 años de edad tuvieron un riesgo significativamente elevado de padecer tumores del SNC (OR: 1.70 [IC 95%: 1.12-2.57]), y entre los niños diagnosticados con un neoplasma del SNC antes del año de edad, aquellos con un defecto congénito manifiesto desde el nacimiento tuvieron un riesgo casi tres veces mayor (OR: 2.91 [IC 95%:1.68 -5.05]).
Discusión
En este gran estudio de casos y controles basado en población, los autores hallaron un riesgo significativo de tumores del SNC en la descendencia de madres que ya había perdido ≥ 2 embarazos después de las 20 semanas de gestación y entre los niños con defectos congénitos. Además, el riesgo de desarrollar MB, TNEP y TCG - tumores que tienden a surgir en la línea media del cerebro - fue elevado en los niños con defectos congénitos observados justo después del nacimiento. Todos estos hallazgos apuntan a una predisposición genética subyacente de los niños para padecer tumores del SNC, especialmente aquellos en pacientes muy jóvenes o situados en la línea cerebral media. Los defectos genéticos en las vías de desarrollo para la neurogénesis pueden ser importantes en los tumores infantiles del SNC. De hecho, el hallazgo de tumores del SNC en asociación con pérdida fetal tardía podría apuntar a aberraciones de las vías de desarrollo más que a cambios no cronosómicos, como serían de esperar en la pérdida fetal temprana.
Con más de la mitad de los abortos involuntarios con evidencia de aberraciones cromosómicas, este hallazgo sugiere que la causa podría ser un defecto genético. Estudios previos sobre pérdida fetal y tumores cerebrales con muestras más pequeñas han tenido resultados diversos. Un estudio de caso-control de 157 tumores del SNC en niños reveló un mayor riesgo de astrocitomas ante una pérdida fetal previa (OR: 1.9); sin embargo, los datos no fueron ajustados por el peso de nacimiento. El ajuste de los resultados por el peso de nacimiento es imprescindible, ya que el peso al nacer se ha asociado de forma independiente con el riesgo de tumores del SNC. En 1970, Choi y col. reportaron 157 casos y controles comparados por etnia, sexo, zona geográfica de residencia, y grupos de edad, y hallaron que las madres que sufrieron abortos tuvieron una mayor incidencia de tumores cerebrales en la descendencia que los controles. Por otra parte, estas madres también tuvieron una mayor incidencia de abortos múltiples. Ese estudio, como el de los autores, no especificó si las pérdidas fetales fueron electivas o espontáneas. Sin embargo, debido a que ésta es la única cohorte de los autores, no sólo pudieron evaluar el riesgo de tumores del SNC y las pérdidas de embarazo previas, sino que también tuvieron el poder para estratificar la edad gestacional del feto y los subtipos de tumores, a diferencia de estudios anteriores. La comprensión de por qué los GAG podrían estar asociados con abortos previos no está clara, pero podría relacionarse con el concepto de que el GAG congénito sería una entidad distinta. En lo que respecta al hallazgo de los autores de que una sola pérdida fetal después de las 20 semanas de gestación se asoció con un riesgo futuro menor de GBG, se planteó la posibilidad de que podrían estar en juego mecanismos como los cambios epigenéticos. Un cambio epigenético en el ADN de magnitud variable, activado por el medio ambiente o intrínsecamente, puede ser a veces incompatible con la vida siendo en otros tiempos protectivo contra la tumorigénesis. La relación de protección entre la pérdida fetal y el futuro GBG también podría ser falsa o debido a la casualidad.
También se encontró un mayor riesgo de tener un tumor cerebral de la línea media (MB o TCG) en pacientes con defectos congénitos reconocidos al nacimiento, particularmente para los TCG. El ajuste para la etnia en los casos de TCG fue esencial, ya que la incidencia es mayor en la población asiática; el análisis multivariado solo fortaleció la relación. Se observó un profundo riesgo para tumores infantiles del SNC en niños más pequeños después de la estratificación por edad, lo que refuerza las conclusiones descubiertas en otros estudios de cohorte. En una cohorte canadiense de 90400 niños, el riesgo de cáncer ante la presencia de anomalías fue seis veces mayor en el primer año de vida. Los niños con defectos de nacimiento tuvieron un doble riesgo relativo de desarrollar leucemia, tumores del SNC, y neuroblastomas. Un estudio escandinavo de 5,2 millones de niños vinculó los registros de nacimiento con los registros de cáncer y se observó un riesgo total de cáncer en los niños con defectos de nacimiento, con mayor riesgo en aquellos con trisomía 21, malformaciones del SNC, y múltiples defectos congénitos. Los estudios han demostrado que los embriones con mutaciones de los genes homeobox presentan un desarrollo esquelético y segmentario anormal que luego se manifiesta como anomalías congénitas. Estas mutaciones también pueden predisponen a los niños a enfermedades malignas.
Durante el primer año de vida, el riesgo de cáncer fue cuatro a cinco veces mayor en los niños con defectos congénitos. Los pacientes con labio leporino tuvieron una mayor incidencia de tumores del SNC pero no de otros tumores, sugiriendo de nuevo que los defectos de la línea media y las neoplasias a ese nivel están genéticamente relacionados. Esta asociación se observa en el síndrome de Pai, un raro síndrome genético con defecto de la línea media palatina y lipomas de la línea media cerebral. Similarmente, los MB y los TCG surgen casi exclusivamente en la línea media del cerebelo y en las regiones pineal/supraselar, respectivamente. Los resultados de los autores son consistentes con los estudios escandinavos y canadienses, reportando un aumento del riesgo de cáncer en el primer año de vida, señalando específicamente a los tumores de la línea media del SNC.
Este estudio tiene varias limitaciones. Los autores se limitaron a la información recogida de los certificados de nacimiento. No hubo un método para evaluar la exactitud de los datos sobre las pérdidas de embarazos previas. Además, no hubo indicios de si las pérdidas fetales fueron espontáneas o por libre elección. Sin embargo, los abortos electivos rara vez se realizan después de las 20 semanas de gestación y sólo correspondieron al 1.3% de todos los abortos en los Estados Unidos informados a los Centros de Control y Prevención de Enfermedades en el 2005. Varias de las estimaciones de riesgo, aunque significativas, fueron sólo moderadamente precisas, debido al pequeño número de casos en el análisis en función de los subtipos de tumores. Los datos de la partida de nacimiento con respecto a la presencia de defectos de nacimiento son a menudo incompletos y la capacidad de los autores se vio disminuida para capturar las anomalías congénitas halladas después del alta hospitalaria. Los datos reportados en los certificados de nacimiento pueden no ser completados por individuos con la mejor capacitación para detectar defectos congénitos.
Conclusiones
La base poblacional de casos y controles de este estudio es el más grande de su tipo y muestra una convergencia de factores de riesgo relacionados con el embarazo y con los defectos de nacimiento, lo que sugiere la posibilidad de defectos subyacentes en las vías de desarrollo. Los hallazgos de los autores sugieren la necesidad de futuros estudios sobre el desarrollo de defectos genéticos que predisponen a los niños a tumores cerebrales. Además de los factores genéticos, otros factores como la exposición ambiental, la exposición hormonal en intraútero, o las interacciones genéticas con el medio ambiente también podrían estar involucrados en la etiología de estos raros tumores.
Comentario
Los tumores del SNC son la segunda causa de cáncer en pediatría, y suelen presentar una alta morbimortalidad. El presente estudio destaca la posibilidad de que ciertos factores del embarazo (específicamente las pérdidas fetales previas) y las anomalías congénitas observadas al nacimiento actúen como facilitadores del desarrollo de los distintos subtipos de tumores del SNC. Se requerirán nuevos estudios que confirmen estas relaciones, y que permitan identificar otros factores de riesgo asociados (ambientales, genéticos, hormonales, etc.) a fin de disminuir la incidencia de este tipo de tumores en pediatría e identificar a los pacientes con mayor tendencia a padecerlos para su mejor manejo clínico.
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