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viernes, 15 de febrero de 2013

Signos y síntomas de un tumor cerebral infantil 


El cáncer infantil es poco frecuente: Análisis de signos y síntomas frecuentes previos al diagnóstico de tumor cerebral en pacientes pediatricos.


Dres. Pat Ansell, Tom Johnston, Jill Simpson, Simon Crouch, Eve Roman and Susan Picton
Pediatrics 2010; 125; 112-119


Introducción 

El cáncer infantil es poco frecuente, y un médico general o de atención primaria en el Reino Unido puede ver, en promedio, sólo 1 niño menor de 15 años con cáncer en 20 años de práctica. Los tumores del sistema nervioso central son más raros aún, comprendiendo aproximadamente el 18% del total de los casos, y con un promedio de 250 niños diagnosticados en este país en el 2005. Sin embargo, debido al impacto del diagnóstico en las familias y a las demoras diagnósticas, los médicos necesitan información basada en evidencia sobre signos y síntomas tempranos de presentación que ayuden a la toma de decisiones. Considerando que actualmente está disponible buena información sobre grupos de síntomas observados en atención secundaria al momento del diagnóstico, los datos sobre la presentación en la atención primaria son pobres y sujetos a sesgo. Estudios previos han incluido sólo niños diagnosticados con tumores del sistema nervioso central; sin niños no afectados para su comparación, la significancia de sus signos y síntomas no es clara.

En este artículo se describen los signos y síntomas de niños entre el nacimiento y el diagnóstico de tumor cerebral observados por médicos generalistas (MG), y se comparan las tasas de asistencia y los motivos de consulta con las de niños no afectados. Los datos fueron abstraídos sistemáticamente de las historias clínicas de rutina, previas al diagnóstico del tumor. La capacidad de acceso a los registros de atención primaria en salud es una faceta única de la organización del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. Los registros individuales se refieren al paciente y no al médico, y si un paciente posteriormente es derivado, su historia clínica es transferida al nuevo sector de atención primaria. Desde 1948, la atención en salud ha sido libre bajo el Servicio Nacional de Salud y, en consecuencia, la mayoría de los niños son inscriptos con un médico de cabecera desde el nacimiento y permanecen así toda la vida.


Métodos

Participantes
Se incluyeron en el estudio niños con tumores primarios localizados en el cerebro o en la cabeza (ICD para Oncología, 3ª Edición de los códigos topográficos 700 -729 y 751-753) diagnosticados luego de los 12 meses de edad, y se compararon con un grupo control. Los tumores fueron clasificados según la Clasificación Internacional de Cáncer Infantil, 3º Edición.

Todos los niños fueron enrolados en el Estudio de Cáncer Infantil del Reino Unido (United Kingdom Childhood Cancer Study - UKCCS), un estudio nacional caso-control basado en población. Los niños (0-14 años de edad) con diagnóstico reciente de cáncer entre 1992 y 1996 en Gran Bretaña fueron elegibles para participar. Se reclutaron los niños con este diagnóstico entre 1992 y 1994. Para cada caso, se consideraron 2 controles cotejados por sexo, mes y año de nacimiento, y región de residencia, reclutados al azar de los registros de atención primaria.

Cuatro de las 10 regiones del UKCCS (centros coordinadores de Leeds, Manchester, Oxford y Southampton) recolectaron sistemáticamente los datos de los registros de los MG para niños con tumores cerebrales de todas, o de zonas específicas de sus regiones. Uno de los centros (Oxford) obtuvo de forma rutinaria los datos de cada caso y de ambos controles, mientras que otros optaron por 1 control por cada caso, según como avanzara el estudio. Es importante tener en cuenta que, como algunos componentes del UKCCS sólo recopilaron datos sobre 1 de los 2 controles, este control (el primero entrevistado y seleccionado al azar) fue identificado previo a la abstracción. Los registros de los MG fueron obtenidos para 195 de 221 (88%) niños con tumores cerebrales y para 285 controles. El 46% de los niños caso eran de las regiones que consideraron 1 control por caso.

Datos

Un coordinador nacional con experiencia en el cuidado primario de la salud supervisó el proceso de ingreso y recopilación de datos, con la colaboración de enfermeros entrenados en búsqueda de información. Durante el período de tiempo considerado, los registros de los MG fueron en su mayoría manuscritos, a pesar de que algunas historias clínicas tenían una combinación de escritos a mano y más recientemente información computarizada. Todos los datos registrados en las historias clínicas de los niños desde el nacimiento hasta el diagnóstico/pseudodiagnóstico fueron resumidos en formularios especialmente diseñados. Los datos incluyeron:

• Consultas con un médico de cabecera o enfermera, incluyendo el registro de los síntomas, signos, diagnósticos, y medicamentos y tratamientos prescriptos

• Derivaciones a consultores hospitalarios u otros especialistas, motivos de las mimas, y por lo general, resultado final

• Resúmenes de los ingresos hospitalarios y consultas ambulatorias 

• Resultados de estudios, incluyendo análisis de sangre, radiografías, y pruebas de screening

• Información de salud en general (ej: vacunación y controles de salud rutinarios).



Las codificaciones de las enfermedades y de las drogas fueron cuestiones clave en el manejo y análisis de estos datos. Un enfoque unificado facilita la codificación, y esto se logró mediante el uso de un sofisticado sistema informático de búsqueda de "listas de selección", incluido en el programa de ingreso de datos. Las enfermedades y los síntomas fueron codificados en forma centralizada según la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10º Revisión (ICD-10). Para salvar la brecha entre la CIE-10 y el idioma regional utilizado en los registros médicos, un especialista en codificación desarrolló un esquema de listas de aproximadamente 4000 artículos y sus correspondientes códigos CIE-10. Los medicamentos fueron codificados de acuerdo a un esquema basado en el Formulario Nacional Británico.Se utilizaron procedimientos estrictos de control de calidad, incluyendo el ingreso de datos por duplicado de aproximadamente 1 de cada 4 registros seleccionados al azar. La recolección e ingreso de datos se estructuraron en torno a "eventos" datados (ej.: consulta simple, visita  hospitalaria, o procedimiento de screening), y los datos se ingresaron en forma centralizada.

Cada evento fue clasificado de acuerdo a los signos o síntomas relevantes registrados, y se determinó el número de los mismos en cada caso. Se definieron como signos y síntomas relevantes aquellos que podrían ser indicativos de tumor cerebral, juicio basado en la combinación de experiencia clínica y reportes previos en la literatura. Los mismos incluyeron: anorexia, movimientos anormales, problemas de espalda, deterioro cognitivo, anomalías congénitas, somnolencia, alteraciones emocionales, debilidad focal, problemas de crecimiento, inclinación de la cabeza, cefaleas, alteraciones auditivas, hidrocefalia, incontinencia, papiloedema, alteraciones de conducta, convulsiones, inestabilidad, alteraciones visuales, vómitos, y otros signos neurológicos no incluidos en los anteriores. Los 21 signos y síntomas relevantes variaron desde síntomas comunes de la infancia con una variedad de posibles causas no necesariamente neurológicas (por ejemplo, vómitos), a  síntomas inusuales algunas veces observados al momento del diagnóstico de tumor cerebral (ej.: inclinación de la cabeza), y signos casi seguramente de causa intracraneal (ej.: papiledema).

Análisis Estadístico

El objetivo del análisis fue comparar los patrones de asistencia en atención primaria de los niños de los grupos caso y control, incluyendo el número total de consultas, las consultas con registros de infección, aquellas con al menos 1 síntoma relevante, aquellas con más de 1 de síntoma relevante, número de síntomas relevantes, y número de síntomas relevantes diferentes. Todas las medidas se compararon mediante regresión binomial loglineal negativa, ajustada por sexo, edad al diagnóstico, y región de residencia.

En un análisis alternativo, el número total de visitas se consideró una medida de la tendencia a visitar a un MG, y se incluyó en el modelo de regresión como un ajuste del número de visitas con registro de infección, síntomas relevantes, síntomas relevantes múltiples, o número de síntomas relevantes registrados. Se realizó además un análisis condicional para la adecuación de los casos y controles. Las conclusiones extraídas de estos análisis alternativos no difirieron de las reportadas. Para examinar la relación entre el número de consultas y el tiempo transcurrido, el período de 5 años previo al diagnóstico/pseudodiagnóstico para cada niño fue dividido en 10 períodos de 6 meses. Los casos y controles se compararon mediante el uso de regresión binomial loglineal negativa, ajustada por sexo y edad al momento del diagnóstico, con la designación de una interacción tiempo por caso/control para evaluar las diferencias en el número de eventos entre los 2 grupos. Se calculó la correlación entre las observaciones repetidas sobre el mismo niño en diferentes períodos de tiempo mediante ecuaciones estimativas generalizadas.

Se determinó para todos los niños la ocurrencia de pares de síntomas relevantes registrados en una visita simple al MG. Utilizando el teorema de Bayes, se estimó la probabilidad de que un niño en la población general tuviera un diagnóstico reciente de tumor cerebral ante una combinación específica de síntomas. Los autores obtuvieron las estimaciones  requeridas para la muestra, y la incidencia y los datos de población de la Oficina Nacional de Estadísticas.

Resultados
Casos y Controles
La edad media de los casos y controles fue de 7.31 años (SE: 0.27) y 7.25 años (SE: 0.22), respectivamente. Aproximadamente el 40% de los niños tenían entre 5 y 10 años de edad al momento del diagnóstico/pseudodiagnóstico.



Signos y síntomas relevantes

Los signos y síntomas relevantes fueron registrados en diversos grados en las historias clínicas de los casos y los controles, con casi todos los niños caso (98%) con al menos 1 síntoma relevante registrado por el MG en comparación con el 68% de los controles. En 4 niños caso se diagnosticaron anomalías congénitas conocidas por su asociación con tumores cerebrales (3 niños con neurofibromatosis tipo 1, y uno con esclerosis tuberosa), aunque sólo en un niño se realizó el diagnóstico en la infancia. Los 3 casos restantes fueron diagnosticados después de que los síntomas de tumor cerebral comenzaran a causar preocupación.

La prevalencia de cada síntoma individual fue mayor entre los casos que en los controles, con al menos 1 ocurrencia de vómitos (en ausencia de diarrea o de gastroenteritis), siendo el síntoma más frecuente en ambos grupos (74% y 43%, respectivamente). Para los casos, esto fue seguido por cefaleas (59%), problemas visuales (44%), inestabilidad (42%) y anorexia (31%), y para los controles por anorexia (18%), cefaleas (15%) y alteraciones visuales (15%) y auditivas (11%). Las tasas de visitas a un MG por cada uno de los síntomas mostraron patrones similares.

Visitas al MG

En promedio, entre el nacimiento y el diagnóstico/pseudodiagnóstico, los casos consultaron al médico con más frecuencia que los controles (31.5 vs. 25.6 visitas; 1.22 veces más [intervalo de confianza 95% (IC 95%): 1.09 -1.36]), exceso que en gran medida fue resultado de la consulta por síntomas relevantes. La presencia de al menos 1 síntoma relevante fue 3 veces más frecuente  para los casos que para los controles (IC 95%: 2.82-3.83). Los casos también tuvieron 4 veces más síntomas relevantes registrados (IC 95%: 3.53-4.88) y 7 veces más consultas con más de 1 síntoma relevante registrado (IC 95%: 5.38-9.13). El número de diferentes síntomas relevantes registrados para los casos (media: 4.2) también fue mayor que el de los controles (media: 1.5; 2.80 veces más [IC 95%: 2.48-3.16]). No hubo diferencia entre los casos y controles en el número de visitas con registro de infección.

Tiempo previo al diagnóstico
Los niños del grupo control visitaron a un médico aproximadamente 1 vez cada 4 meses (0.25 visitas por niño y por mes), y esto se mantuvo relativamente constante en los años previos al pseudodiagnóstico. Del mismo modo, presentaron una tasa relativamente constante de visitas cuando 1 de los síntomas relevantes fue registrado (aproximadamente 0.02 visitas por niño, o 1 visita cada 50 niños por mes). En los niños del grupo caso, la asistencia al MG se hizo más frecuente aproximadamente 2 años antes del diagnóstico del tumor, y la tasa de consultas con al menos 1 síntoma relevante pareció ser más alta para la mayoría de los 5 años, con una diferencia cada vez mayor en los 2 años previos al diagnóstico.



Los resultados de los modelos de regresión basados en períodos de 6 meses, mostraron que los niños casos tenían consultas más frecuentes que los controles en los últimos 18 meses previos al diagnóstico. En los últimos 6 meses, tenían consultas casi 4 veces más frecuentes, y casi el doble de visitas con una infección registrada. Para cada período de 6 meses en los 4 años previos al diagnóstico, los niños caso tenían aproximadamente el doble de consultas con al menos 1 síntoma relevante registrado (20 veces más en los 6 meses antes del diagnóstico) y 2 a 3 veces más registros de síntomas relevantes (30 veces más en los 6 meses antes del diagnóstico). En los últimos 3 años previos al diagnóstico, las consultas con más de 1 síntoma relevante fueron más frecuentes entre los casos.

Combinaciones de síntomas

En comparación con los niños posteriormente diagnosticados con tumores cerebrales, son pocos los niños no afectados con controles médicos por combinaciones específicas de síntomas relevantes. Los síntomas más frecuentemente observados para los casos fueron: vómitos combinados con cefaleas (38%), inestabilidad (13%), problemas visuales (13%), o anorexia (8%); cefaleas combinadas con problemas visuales (15%) o inestabilidad (12%), y alteraciones visuales junto con inestabilidad (8%). La mayoría de estas combinaciones fueron raras en los niños control; los síntomas más frecuentes fueron vómitos y cefaleas (5%) o anorexia (4%).

Las probabilidades estimadas de que un niño tenga un tumor cerebral en una visita al médico generalista tanto por vómitos e inestabilidad o alteraciones visuales, o tanto por cefaleas e inestabilidad fueron de 0.15%, 0.088% y 0.085%, respectivamente. Esto significa que aproximadamente 1 de cada 654 niños menores de 15 años de edad que se presentan con vómitos e inestabilidad, o 1 de cada 1142 niños con vómitos y dificultades visuales, o 1 de cada 1172 niños con cefaleas e inestabilidad en una única visita tendrán un tumor cerebral sin diagnóstico, en comparación con una prevalencia de tumores cerebrales en un periodo de un año de 0.003% (aproximadamente 1 en 33000 niños) en la población general. Todas las otras combinaciones de síntomas (excepto vómitos o cefaleas con anorexia) tuvieron una probabilidad de predicción de entre 1 cada 1500 y 1 cada 8000 niños. Los límites de confianza para las probabilidades estimadas asociadas con distintas combinaciones de síntomas no fueron calculados, porque las estimaciones estaban destinadas a ser consideradas cualitativamente más que cuantitativamente.

De hecho, debido a la escasa frecuencia relativa de la mayoría de las combinaciones de síntomas entre los niños control, se esperaría que cualquier límite de confianza fuera grande. La ausencia de algunas combinaciones de síntomas en el grupo control excluyeron los cálculos de estas combinaciones.

Discusión

La multiplicidad de signos y síntomas identificados en los registros de  atención primaria en los casos fue muy similar a lo publicado al momento de la presentación y diagnóstico en  atención secundaria. Hubo, sin embargo, marcadas diferencias en la frecuencia relativa y el rango de los síntomas individuales. Aunque la cefalea predomina como síntoma más frecuente en estudios basados en datos hospitalarios, observada en el 33% a 41% de los niños, los datos de atención primaria de los autores identificaron a los vómitos (en ausencia de diarrea o de gastroenteritis) como el síntoma más común. Se registraron por lo menos una vez en casi tres cuartas partes de los casos entre el nacimiento y el diagnóstico, pero también es importante considerar su aparción en el 15% de los controles no afectados. El resto de los 5 síntomas principales en los niños caso (cefaleas, alteraciones visuales, inestabilidad, y anorexia) también se registraron con más frecuencia que lo que había sido reportado previamente en estudios basados en datos hospitalarios. Esto puede reflejar las diferencias en el tiempo,  porque los síntomas destacados en el estudio de los autores se registraron desde el nacimiento. Como era de esperar, las proporciones de niños control con al menos 1 síntoma relevante registrado y el número de visitas en las que un síntoma relevante era registrado se mantuvieron estables hasta 5 años antes del diagnóstico/pseudodiagnóstico. Por el contrario, para los niños caso, la tasa de consultas con al menos 1 síntoma relevante fue mayor para la mayoría de los períodos de tiempo, aumentando en los 2 años previos al diagnóstico. 



Aunque muy poco se sabe acerca de la etiología de los tumores cerebrales en niños, para una minoría hay asociaciones bien establecidas con síndromes familiares ligados al cáncer, en particular, neurofibromatosis tipo 1 y esclerosis tuberosa. Existe una marcada variabilidad clínica en las dos, incluso entre familiares, y una cuidadosa monitorización de los niños que presentan características cutáneas (máculas café con leche, angiofibromas) es freecuentemente recomendada.Sin embargo, el seguimiento no influyó en el momento del diagnóstico del tumor en 3 de los 4 niños con síndromes familiares ligados a cáncer reportados en este estudio, porque el síndrome no se diagnosticó hasta que el tumor cerebral comenzó a producir  síntomas preocupantes.  Además, aunque cada niño tenía aparentemente una madre afectada levemente, sólo una tenía conocimiento de su afección antes del diagnóstico de su hijo, y activó la realización de pruebas en otros miembros de la familia.



La dificultad de los médicos para identificar a un niño entre los muchos con síntomas relativamente comunes, tales como vómitos, amerita investigación adicional. Debido a que muy pocos niños del grupo control tuvieron combinaciones de síntomas o signos relevantes en sus registros, el reporte mucho más frecuente de múltiples síntomas entre los casos, y las combinaciones específicas de los mismos, es probablemente importante. Esto es cierto especialmente porque hasta 3 años antes del diagnóstico, la asistencia en atención primaria con más de 1 síntoma relevante fue mayor para los niños posteriormente diagnosticados con un tumor cerebral. Se sabe que los tumores de bajo grado tienen un inicio más insidioso y prolongado, con un buen resultado en términos de supervivencia. Sin embargo, el diagnóstico temprano puede tener un gran impacto en la minimización de la morbilidad, especialmente en los resultados visuales.



En este informe, los niños con tumores cerebrales fueron considerados como un grupo. Se sabe que los síntomas y signos varían de acuerdo a la localización del tumor, aunque estas diferencias pueden ser importantes para la precisión diagnóstica en atención secundaria, pero no tanto en atención primaria. La combinación de síntomas más frecuentemente observada, vómitos y cefaleas, se ha observado en más de un tercio de los niños caso, pero también se registró en 1 de 20 controles. La mayoría de las otras combinaciones fueron raras en los controles. Otras características señaladas incluyeron consultas más frecuentes por síntomas relevantes aunque sin infecciones, y síntomas inusuales sin causa obvia. 




Hubo poca evidencia de los resultados de la exploración neurológica en los datos de los autores. Aunque puede ser poco realista esperar que los médicos generalistas lleven a cabo un examen neurológico completo en un niño que posiblemente no coopera en una consulta breve, los resultados de los autores avalan la necesidad de realizar por lo menos un examen limitado, incluyendo fondo de ojos, evaluación de movimientos oculares y de la marcha. Además de las combinaciones de síntomas específicos reportados en este estudio, síntomas tales como inclinación de la cabeza, movimientos cefálicos o posturales extraños, rigidez en cuello o espalda, e inestabilidad sin una causa obvia ameritan la derivación a un pediatra para evaluación. Las alteraciones visuales son a menudo diagnosticadas por los especialistas, especialmente oftalmólogos. Una vía de derivación clara y directa al médico de cabecera o al pediatra es necesaria si se plantean problemas.


Conclusiones

Los datos completos sobre los signos y síntomas de niños que concurren a médicos generalistas son escasos. Todavía, para reconocer a los niños con condiciones raras tales como tumores cerebrales, los médicos de cabecera primero necesitan saber lo que es normal  y qué esperar de un niño a cualquier edad. Para ayudar a proporcionar esta información, actualmente los autores están reuniendo un gran conjunto de datos de las historias clínicas de niños evaluados en atención primaria de la salud. Una de las fortalezas de estos datos es que provienen de un período único de tiempo en el Reino Unido en el que los detalles de los síntomas son más completos, después de haber sido escritos a mano en el momento de la consulta. La clave para la identificación de un niño entre los muchos que merece la derivación rápida a un pediatra para su estudio es el reconocimiento de síntomas inusuales o inesperados o patrones de síntomas específicos.

Comentario: Los tumores del sistema nervioso central son relativamente infrecuentes en pacientes pediátricos, y muchos de los síntomas que presentan pueden obedecer a patologías comunes de la infancia que lleva a demoras en el diagnóstico.En este estudio, se destaca la importancia de considerar la presencia de síntomas persistentes tales como vómitos, cefaleas, anorexia, alteraciones visuales y de la marcha entre otros, como posibles factores indicadores de tumor cerebral, como así también la necesidad de realizar un examen físico completo, incluyendo una evaluación neurológica exhaustiva, en un paciente con estas características, a fin de realizar un diagnóstico y tratamiento oportunos y disminuir la morbimortalidad relacionada con este cuadro clínico. 


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