Emergency and Critical Care with Dr. Rafael Perez Garcia

Miastenia Gravis

Generalidades: Crisis colinérgica, anestesia, embarazo, MG transitoria en el neonato, síndromes congénitos, inducción farmacológica.

Introducción

La descripción de la miastenia grave (MG) data de 1672 como una enfermedad crónica caracterizada por debilidad fluctuante agravada por el ejercicio. La miastenia grave (MG) es un trastorno autoinmune generalmente causado por autoanticuerpos contra el receptor nicotínico de la acetilcolina (AChR) del músculo esquelético produciendo un compromiso de la transmisión en la unión neuromuscular. La MG puede afectar a cualquier músculo esquelético, pero tiene predilección por los músculos del ojo.Casi todos los pacientes con MG tienen manifestaciones oculares y en muchos casos constituye la única localización llamada miastenia ocular (MO).

Etiología

Genética de la MG

La forma autoinmune de la MG no se trasmite por herencia mendeliana, pero los hijos de padres con MG tienen alrededor de 1000 veces más posibilidades de presentar la enfermedad que el resto de la población. El complejo antigénico de leucocitos humanos (HLA), ocupa una extensa región del cromosoma 6p21y se divide en 3 regiones o clases; las clases 1 y 2 contienen genes que codifican moléculas de membrana que presentan epítopes antigénicos a los linfocitos. Esta combinación de genes está asociada con un gran número de enfermedades autoinmunes o relacionadas con la inmunidad. Ciertos tipos de HLA predisponen a la MG, mientras que otros la rechazan.

Las mujeres son dos veces más propensas que los hombres y el pico de aparición de la MG se produce en la tercera década de la vida, mientras que en los hombres ocurre en la sexta década. En el 20% de las personas la MG se limita a los músculos del ojo, siendo la ptosis palpebral el signo más destacado. En el 80% restante de los pacientes la enfermedad se puede extender a otros músculos del organismo. La evolución de la enfermedad, sus crisis y remisiones son impredecibles, pero la morbimortalidad se redujo drásticamente en las últimas décadas con el diagnóstico precoz y los nuevos tratamientos.

Población estudiada

Entre 1940 y 2000 se estudiaron 1976 pacientes con MG de los cuales 246 tenían MG ocular y 1730 MG generalizada. De esta población estudiadas surgen las observaciones que se relatan seguidamente.

Epidemiología

Antes de la introducción de los compuestos anticolinesterásicos en 1934, la MG era considerada una enfermedad mortal a breve plazo. Hasta esa fecha, la prevalencia de la enfermedad era de 1 en 200.000 personas, pero al mejorar el diagnóstico con el empleo de dichos compuestos la incidencia se redujo a 1 en 20.000 personas y la mortalidad bajó del 70% al 30% en 1955. Con el empleo de sulfonamidas y de la timectomía y más recientemente con los tratamientos de azatioprina, plasmaféresis e inmunoglobulina, la mortalidad se redujo al 6%.

De acuerdo con datos clínicos y epidemiológicos, se considera que la miastenia gravis (MG) es una enfermedad que compromete en general a adultos jóvenes. De todos modos, a partir de la década del 90 se han diagnosticado más casos de MG en los sujetos de edad intermedia o avanzada. Si bien se desconoce la influencia de la edad en la forma de presentación de esta afección, se presume que existen subtipos de MG que se manifiestan de manera diversa a lo largo de la vida. De este modo, se postula la existencia de dos grupos de pacientes con MG no asociada con timoma, divididos según la edad de inicio de la enfermedad, ya sea antes de los 40 años o después de esa edad. Se acepta que, cuando la MG surge en individuos más jóvenes, la incidencia es mayor en mujeres con resultados positivos para los antígenos HLA-A1 y B8, así como para el marcador DRw3. En cambio, en los sujetos mayores de 40 años, se menciona un predominio en varones y una asociación con los antígenos HLA-A3 y B7 y con el marcador DRw2.

Fisiopatología

Anatomía

La región de la unión neuromuscular se conoce como la placa motora terminal. Las neuronas motoras que parten de la médula espinal van por sus respectivas raíces, plexos y nervios periféricos para ingresar a los músculos. En ellos, los axones se ramifican para inervar entre 10 y 500 fibras musculares. En esta región, llamada nervio terminal, se pierde la mielina. Esta zona altamente especializada forma un pequeño bulbo o botón terminal, dentro del cual hay vesículas sinápticas que contienen el neurotransmisor acetilcolina.

Farmacología

La síntesis de acetilcolina se produce en el nervio terminal por reacción química de acetato más colina mediada por la enzima colina acetiltransferasa. La acetilcolina queda guardada en 3 tipos de vesículas, la de liberación rápida que es la primera en ser liberada ante el estímulo nervioso. El segundo tipo es el depósito de movilización y el tercer tipo de vesículas es donde se produce la síntesis de acetilcolina y su “envasado” en vesículas.

Fisiología

La liberación del neurotransmisor es de dos tipos: espontáneo por interacción de un solo quantum de acetilcolina con su receptor y la liberación evocada de la acetilcolina que produce una despolarización transitoria de la membrana posináptica en respuesta a una liberación sincronizada de numerosos quantum de acetilcolina, llamada potencial de la placa terminal. Si el potencial de la placa terminal es de suficiente magnitud, se excede el umbral del potencial de acción generando un potencial de acción que se propaga a lo largo de la membrana del músculo.

Los episodios presinápticos de la transmisión neuromuscular incluyen al potencial de acción del nervio despolarizando la membrana axonal y produciendo un aumento de la conductancia del calcio dependiente del voltaje. El ingreso del calcio extracelular en el axón Terminal, inicia la liberación de acetilcolina. La exocitosis del contenido de las vesículas sinápticas se produce en zonas de liberación altamente especializadas, descargándose la acetilcolina en la hendidura sináptica. Hay una rápida difusión a lo largo de la hendidura sináptica hacia los receptores de acetilcolina. La unión de la acetilcolina con sus receptores específicos produce un aumento de la permeabilidad del sodio y del potasio de 1 milisegundo de duración y que despolariza localmente la zona de la placa terminal con un potencial de acción que produce la contracción muscular. La despolarización sináptica finaliza por difusión pasiva de la acetilcolina hacia fuera de las hendiduras sinápticas y por su descomposición en acetato y colina por la acetilcolinesterasa.

En la Miastenia Gravis (MG) adquirida, la acetilcolina es liberada en cantidades normales, pero está distorsionada y simplificada la membrana posináptica del músculo. También está reducido el número de receptores de acetilcolina y existen anticuerpos adheridos a la membrana. Las siguientes observaciones señalan que la MG es una enfermedad autoinmune:

Los pacientes con MG generalmente tienen otras afecciones autoinmunes.
La transmisión neonatal de una forma transitoria de las enfermedades autoinmunes también se observa en la MG.
El tratamiento con corticosteroides y otros agentes inmunosupresores produce mejoría de la MG.
La enfermedad mejora luego de la extracción de linfa por drenaje del conducto torácico y empeora por la administración de una proteína linfática (probablemente inmunoglobulina G [IgG]) de alto peso molecular).
El recambio de plasma que elimina anticuerpos circulantes, produce mejoría transitoria en la mayoría de los pacientes con MG.
El suero de los pacientes con MG contiene anticuerpos contra los receptores de la acetilcolina, pero este hallazgo no se da en todos los casos.
En el músculo del paciente con MG, hay moléculas de IgG y de componentes del complemento que están adheridas a la placa posináptica de la membrana.

Timo

Desde hace tiempo se sospecha la participación del timo en la MG. Un 10% de estos pacientes tienen tumor de la glándula y un 70% tienen hiperplasia del timo que señala una actividad inmunitaria aumentada. El timo posee todos los elementos necesarios para la patogénesis de la MG. De todas maneras, hay pacientes que tienen timomas sin MG y la enfermedad puede aparecer años después de extirpado el tumor. Cuando coexiste el timoma con la MG, ésta es de mayor intensidad.

Clasificación de la MG

El grupo de trabajo de expertos de la Myasthenia Gravis Foundation of America, realizó una clasificación diseñada para identificar subgrupos de pacientes con MG que comparten distintos aspectos clínicos de gravedad o del pronóstico de la enfermedad. La clasificación no sirve para evaluar la evolución. La Tabla 1 muestra la clasificación de la MG facial.

Tabla 1. Clasificación de la MG facial

Grado	Tipo de debilidad
Clase I	Cualquier debilidad ocular. Puede tener debilidad al cerrar el ojo. La fuerza de los músculos restantes es normal
Clase II	Debilidad leve que afecta a músculos extraoculares. También puede haber debilidad de los músculos oculares
Clase IIa	Afecta predominantemente una extremidad, los músculos del tronco y del cuello o ambos. Puede haber discreto compromiso de los músculos orofaciales
Clase IIb	Afecta predominantemente los músculos orofaríngeos, los respiratorios o ambos. También puede haber compromiso de un miembro de los músculos del tronco y del cuello o ambos
Clase III	Debilidad moderada que afecta músculos extraoculares. También pueden estar afectados en cualquier grado los músculos oculares
Clase IIIa	Afecta predominantemente un miembro, los músculos del tronco y del cuello o ambos. Puede haber menor compromiso de los músculos orofaríngeos
Clase IIIb	Afecta predominantemente los músculos orofaríngeos, los respiratorios o ambos
Clase IV	Debilidad severa que afecta músculos extraoculares. También puede haber debilidad de los músculos oculares de cualquier intensidad
Clase IVa	Afecta predominantemente los músculos de una extremidad o los del tronco y del cuello
Clase IVb	Afecta predominantemente los músculos orofaríngeos, los respiratorios o ambos. Puede también afectar en menor grado un miembro, los músculos del tronco y del cuello o ambos
Clase V	Debilidad muy gravis que requiere intubación con o sin apoyo respiratorio mecánico. La necesidad de un tubo para alimentarse sin intubación coloca al paciente en clase IVb

Cuadro clínico

Características y evolución de la MG

La ptosis o la diplopía es el síntoma inicial en dos tercios de los pacientes. En un 16% de los pacientes el síntoma inicial es dificultad para mascar, tragar o hablar y en un 10% se observa debilidad en los miembros.

La debilidad de la MG se caracteriza porque fluctúa durante el día, aumentando con el correr de las horas diurnas. Los síntomas oculares se manifiestan durante la lectura, mirar cine o televisión o al manejar un vehículo. Un interrogatorio más profundo y sutil permite detectar antecedentes leves de estos síntomas mucho antes de que se manifiesten ostensiblemente.

En el paciente sin tratamiento, la enfermedad es generalmente progresiva y antes de la inmunoterapia una tercera parte de los pacientes mejoraba espontáneamente, otra tercera parte empeoraba y la tercera restante fallecía por la enfermedad.

Los factores intercurrentes que empeoran la evolución son: infecciones (especialmente las virales respiratorias), alteraciones de la tiroides, embarazo y fármacos que afectan la transmisión neuromuscular. En el interrogatorio el médico debe indagar si el paciente está tomando fármacos que empeoran el cuadro de MG. Estos agentes son:

Succinilcolina, tubocurarina y otros agentes bloqueantes neuromusculares.
Quinina, quinidina y procainamida.
Antibióticos

o Aminoglucósidos: gentamicina, kanaminicna, estreptomicina, neomicina
o Quinolonas: ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina
o Macrolidos: eritromicina, azitromicina
Beta-bloqueantes
Bloqueantes cálcicos
Sales de magnesio
Agentes de contraste a base de yodo

Examen físico

Es imprescindible que el examen físico detecte debilidades en distintos grupos musculares probando la fuerza de los mismos. La mayoría de los pacientes presentan debilidad en los músculos oculares, especialmente el recto medio del ojo, lo que produce asimetrías visibles. El músculo frontal suele estar crónicamente contraído para compensar la ptosis palpebral, dándole a la persona un semblante de preocupación o de sorpresa. El cierre de los párpados está debilitado en casi todos los pacientes con MG y puede ser la única debilidad residual después de una remisión completa.

La debilidad de los músculos orofaríngeos produce cambios en la voz, dificultades en mascar, tragar y alteración del aspecto facial. La debilidad del músculo del velo del paladar puede hacer que los líquidos retornen por la nariz durante la deglución.

Evolución de la Miastenia Gravis

Características generales de la MG.

El comienzo de la MG se produce en cualquier edad, aunque más precozmente en las mujeres y la incidencia fue significativamente mayor en las mujeres < 40 años que en los hombres de la misma edad, pero fue más alta en los hombres > 50 años que en las mujeres de la misma edad. Esta característica es común entre las enfermedades autoinmunes.

Cuadro clínico

La MG causa una debilidad transitoria o persistente y generalmente fluctuante de un grupo o de todos los músculos. En el 85% de los de los pacientes, el síntoma inicial es ocular manifestado por ptosis palpebral, diplopia o ambos y visión borrosa. En el resto de los pacientes, la debilidad se inicia en otros músculos produciendo disartria, disfagia, disnea, o fatiga de los músculos de la cara, el cuello, miembros superiores o inferiores. Las infecciones, el estrés emocional y el trauma físico pueden ser un factor precipitante en alrededor del 10% de los casos.

MG ocular

Las manifestaciones oculares cuya incidencia y característica se describieron previamente preceden en varios meses a las manifestaciones en otros músculos del cuerpo. Los músculos más afectados son el elevador de los párpados y el oblicuo superior. La alteración de la motilidad de los músculos orbitarios produce estrabismo y diplopia, a menos que estén simétricamente afectados. Al término de 1 a 2 años de la enfermedad, muchos pacientes dejan de tener ptosis o diplopia. La acomodación del iris y del cristalino no esta afectada.

En el 70% de los pacientes las manifestaciones clínicas están limitadas a los músculos extraoculares durante el primer mes y en el resto de los casos, la lesión de estos músculos se prolonga durante todo el curso de la enfermedad. Estos pacientes tienen MG ocular aunque las pruebas muestren alteración de otros músculos. Un 20% de los pacientes tiene remisiones temporarias, especialmente durante el primer año y que pueden durar un promedio de 4 años. Las remisiones son significativamente más frecuentes en las mujeres que en los hombres. La administración de compuestos de anticolinesterásicos mejora la sintomatología, especialmente la ptosis, pero no aumenta las remisiones.

MG generalizada

El 80% de los pacientes que tuvieron MG ocular, avanza hacia la forma generalizada, el 20% dentro del mes, el 48% dentro de los 6 meses, el 20% dentro del año y el 12% después del año. La mayoría de los pacientes con MG generalizada sufren empeoramiento intermitente de los síntomas, principalmente durante el primer año, muchas veces como consecuencia de una infección de las vías respiratorias superiores, el estrés y el calor.

A semejanza de la forma ocular localizada, la MG generalizada se inicia preferentemente alrededor de los 40 años de edad siendo el inicio más precoz en las mujeres que en los hombres, especialmente por debajo de los 40 años. La Tabla 1 muestra la incidencia y distribución de la MG según el sexo.

Tabla 1. Incidencia y distribución de la MG según el sexo. Los valores están dados en porcentajes

Característica	Hombres	Mujeres	Índice de P
< 40 años	37,1	65,7	< 0,001
> 50 años	43,2	20,9	< 0,001
Variedad ocular	22	14	< 0,05
Variedad ocular y generalizada	42	58	< 0,001
Necesidad de respiración asistida	11	11	NS
Fallecidos	9	7	NS
Variedad ocular y bulbar	17	9	< 0,02
Variedad ocular y periférica	19	20	NS

Intensidad de la debilidad en la MG generalizada.

La debilidad y la fatiga de cualquier músculo son de poca intensidad al despertar y se van intensificando durante el día para alcanzar su máxima intensidad durante la noche. Los factores agravantes son: el ejercicio, el estrés, la exposición al calor y las infecciones respiratorias o de otro tipo. Casi el 20% de los pacientes con MG generalizada intensa, requiere intubación endotraqueal y respiración asistida y de éstos alrededor del 8% fallecen a pesar de la ventilación.

Diagnóstico y prevalencia en los pacientes ancianos

En 1991, Sommier y col. describieron una presentación bimodal en ambos sexos, con un pico de incidencia en pacientes más jóvenes y un segundo incremento en sujetos mayores de ambos sexos entre los 70 y los 80 años. De acuerdo con estos datos, se propone establecer como límite la edad de 50 años para distinguir entre las formas de presentación temprana y tardía.

De todos modos, se destaca que el diagnóstico de la MG ofrece dificultades en los pacientes de mayor edad. Los signos característicos, como la ptosis palpebral, la diplopía, la debilidad de los músculos faciales y el compromiso de la articulación de la palabra se detectan con facilidad en los jóvenes. Sin embargo, el envejecimiento provoca flaccidez del párpado inferior, especialmente en los varones, y disminución de la hendidura palpebral. Asimismo, la musculatura periocular se debilita y la disposición del tejido adiposo se modifica, por lo cual los párpados parecen más pesados. Por otra parte, el deterioro de la agudeza visual secundario a maculopatía o a cataratas en ocasiones impide la detección de diplopia. De esta manera, los síntomas oculares de la MG pueden pasar inadvertidos en los ancianos. Además, la disartria y las anomalías en la deglución pueden interpretarse como una consecuencia de enfermedades cerebrovasculares, sin una adecuada evaluación neuromuscular. Por otra parte, otros procesos concomitantes como la hipertensión arterial y las dolencias cardíacas agregan mayor comorbilidad a esta condición.

En relación con la clínica, la MG de los ancianos puede manifestarse tanto con un compromiso ocular leve como con formas generalizadas y graves. Los sujetos con anticuerpos para el receptor de rianodina (RyR) se caracterizan por la falta de síntomas en los miembros y mayor compromiso bulbar, ocular, cervical y respiratorio. Los síntomas bulbares y la ausencia de manifestaciones en los miembros son comunes tanto en estos pacientes como en aquellos con timoma. De todas maneras, la alta prevalencia de esta neoplasia en los individuos con anticuerpos RyR no permite explicar la gravedad de la enfermedad, la debilidad cervical y el compromiso respiratorio en la MG. De este modo, estos síntomas distintivos parecen definir a los sujetos con anticuerpos RyR como una forma particular de presentación de la MG.

En otro orden, los expertos aseguran que la incidencia de esta enfermedad se encuentra en aumento, en particular en la población de más de 50 años. De acuerdo con estudios poblacionales, el número de casos de MG entre los ancianos en Japón se incrementó entre 10 y 15 veces en los últimos 25 años. En países de Europa como Italia y Grecia, la incidencia de MG en los individuos de mayor edad sin timoma ha aumentado en forma independiente del sexo. En consecuencia, los especialistas reciben un mayor número de casos de MG en individuos ancianos, mientras que la epidemiología de la forma de presentación precoz no ha sufrido variantes.

Entre otras causas, el autor atribuye este incremento de la incidencia a los cambios en el perfil demográfico, ya que el 32% de los habitantes de la Unión Europea supera los 50 años. Por otra parte, el pico de edad de la aparición de la MG de comienzo tardío se encuentra entre los 70 y los 80 años, debido a un incremento relativo de la prevalencia de la enfermedad en las ancianas. Asimismo, la mayor formación académica de los neurólogos y el aumento de la disponibilidad para la medición de los anticuerpos antirreceptores de acetilcolina (ACRA) también contribuyen a incrementar el número de casos diagnosticados de MG. No obstante, se reconoce que existe un elevado subdiagnóstico como consecuencia de las dificultades en identificar los síntomas en las personas de mayor edad y de la falta de presunción de la enfermedad en los ancianos por parte de los médicos.

Procedimientos diagnósticos en la MG

Pruebas físicas

Además del examen físico y la inspección del rostro que es de gran utilidad se utilizará la prueba de la debilidad de las mandíbulas, abriéndolas manualmente contra la resistencia del paciente. A una persona sana es imposible abrirle las mandíbulas. En el 20% de los pacientes con MG la debilidad se inicia en los músculos de un miembro o del cuello y tronco. Los flexores del cuello se afectan con mayor frecuencia que los extensores y que los músculos tríceps y deltoides.

Prueba del edrofonio

El edrofonio y otros inhibidores de la colinesterasa retardan la descomposición de la acetilcolina por inhibición de la acetilcolinesterasa lo que prolonga la interacción entre la acetilcolina y sus receptores en la membrana posisnáptica. La debilidad de un determinado grupo muscular se mejora con esta prueba y su máxima utilidad es cuando revierte una ptosis palpebral o mejora el habla que son territorios que el paciente puede mejorar con esfuerzos voluntarios. La sensibilidad de la prueba del edrofonio oscila entre el 60% y el 90% en la MG de los músculos oculares y es aún mayor en la MG generalizada. Esta prueba no es específica y se puede ver en pacientes con aneurismas intracraneales, tumores cavernosos, lesiones del encéfalo, etc.

La dosis promedio de edrofonio es de 3,3 mg por vía intravenosa, pero se puede aumentar si dentro de los 60 segundos no se observó respuesta favorable. Los pacientes que no responden con esta prueba pueden hacerlo luego de la inyección intramuscular de 0,5 mg de metilsulfato de neostigmina.

La prueba del edrofonio puede producir náuseas, calambres gástricos, sialorrea, sudoración y fasciculaciones. La prueba se deberá hacer disponiendo de atropina para contrarrestar los ocasionales casos de bradicardia intensa. El efecto de los inhibidores de la colinesterasa sobre los músculos oculares se puede evaluar mejor con electromiografía, tonometría, oculografía y pruebas de motilidad ocular.

Anticuerpos

Anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (ACRAc) en la MG. La determinación de ACRAc es una prueba esencial de diagnóstico para la MG. Estos anticuerpos se encuentran en el 80% de los pacientes con MG generalizada y en el 55% de los que tienen debilidad ocular. La presencia de ACRAc confirma el diagnóstico de MG, pero su ausencia no lo excluye. Los resultados falso-positivos con la determinación de ACRAc son raros, pero pueden verse en otras enfermedades autoinmunes.

En distintas publicaciones se ha señalado la existencia de una asociación entre el nivel de los ACRA y la edad de comienzo de la MG. Así, en el estudio de Limburg y col. de 1983 (n = 250), se relacionó el comienzo tardío con una concentración menor de ACRA y con la presencia de anticuerpos antimúsculo estriado. Mientras que los pacientes jóvenes presentan los mismos niveles de ACRA a lo largo de la evolución de la MG, los individuos mayores de 40 años sin timoma se caracterizan por los bajos niveles de estos anticuerpos. Si bien se considera que los valores de ACRA son habitualmente menores en la MG de comienzo tardío en comparación con los de los sujetos jóvenes con timoma, se ha demostrado recientemente que los ancianos con MG pueden presentar centros germinales en el timo atrófico en asociación con títulos elevados de ACRA.

Otros autoanticuerpos. En el suero de muchos pacientes con MG se encuentran autoanticuerpos contra varios antígenos del músculo, especialmente en aquellos con timomas o comienzo tardío de la MG. Estos anticuerpos no son patogénicos, pero se encuentran más a menudo en pacientes con grados más severos de la enfermedad sugiriendo que la intensidad de la enfermedad se relaciona con una respuesta humoral más vigorosa contra muchos antígenos.

Los anticuerpos anti-titina se encuentran en pacientes con comienzo tardío de la enfermedad o con timomas y por lo tanto son biomarcadores de timoma en pacientes jóvenes. Los anticuerpos anti-RyR se encuentran en el 75% de los pacientes con timomas y en aproximadamente 10 al 20% de las MG sin timoma. Su sensibilidad para detectar timomas es del 70%.

Los anticuerpos del receptor músculo-específico de tirosina quinasa, un componente de la superficie de la membrana esencial para la transmisión neuromuscular, se encuentran en el 35-50% de los pacientes con MG que son seronegativos para los ACRAc.

Pruebas de electrodiagnóstico

Estimulación repetida del nervio. La estimulación repetida de un nervio que inerva a un músculo sintomático muestra una caída de la respuesta luego de una serie sucesiva de estímulos. La medicación con anticolinesterasas se debe suspender 12 horas antes de la prueba.

Cuando la estimulación repetida de un nervio es normal y existe una fuerte sospecha de alteración en la unión neuromuscular, se realizará electromiograma de fibra aislada de al menos un músculo sintomático. Cuando el electromiograma de fibra aislada es normal y persiste la sospecha de alteración en la unión neuromuscular, se repetirá el estudio en otro músculo.

En los laboratorios con disponibilidad de electromiograma de fibra aislada, será el estudio de primera opción ya que es más sensible que la estimulación repetida de un nervio. La respuesta decreciente ante la estimulación repetida de un nervio se observa más a menudo en los músculos proximales, como los faciales, el bíceps el deltoides y el trapecio.

Electromiograma de fibra aislada. El electromiograma de fibra aislada es la prueba clínica más sensible de transmisión neuromuscular y muestra aumentos del jitter (variaciones de la latencia entre un estímulo y la respuesta) en casi todos los pacientes con MG. El jitter alcanza su máxima variación en los músculos débiles. En la debilidad muscular extraocular, el jitter aumenta en el músculo extensor común de los dedos en casi el 90% de los pacientes.

El aumento del jitter es un signo inespecífico de transmisión neuromuscular anormal y por lo tanto se puede ver en otras afecciones neurológicas motoras. Un jitter normal en un músculo con debilidad contráctil excluye alteraciones de la transmisión neuromuscular como causa de la debilidad.

Enfriamiento muscular

La debilidad de un músculo en la MG mejora habitualmente al enfriar el músculo. Esta es la base de la prueba del apósito con hielo donde el enfriamiento de una ptosis palpebral mejora la elevación del párpado. Un apósito con hielo se aplica sobre el párpado afectado durante un período de dos minutos y se determina el grado de mejoría. Se pueden observar pruebas positivas en casos donde incluso la prueba del edrofonio dio negativa. Un metanálisis de 6 estudios mostró que la prueba del enfriamiento muscular tiene una sensibilidad del 89% y una alta especificidad en los pacientes con MG y es de particular valor en los casos de ptosis palpebral. Resumiendo los estudios diagnósticos se observa que:

La prueba del edrofonio suele ser diagnóstica en pacientes con ptosis palpebral o con oftalmoparesis, pero es menos útil para estudiar otros músculos.
La presencia de ACRAc o de anticuerpos del receptor músculo-específico de tirosina quinasa asegura el diagnóstico de MG, pero su ausencia no excluye la enfermedad.
La estimulación repetida del nervio confirma el deterioro de la transmisión neuromuscular, pero suele ser normal en la lesión ocular leve o pura.
El electromiograma de fibra aislada muestra un aumento del jitter en casi todos los pacientes con MG y un jitter normal excluye la MG como causa de debilidad del músculo.
Ninguno de los estudios electrodiagnósticos son específicos de la MG.
El método del enfriamiento muscular es de técnica simple y es de alta sensibilidad y especificidad en los pacientes con ptosis palpebral.

Estudios complementarios

Una vez diagnosticada la MG, se debe estudiar la función tiroidea, los valores de vitamina B12 en suero y una radiografía de tórax y si es posible una tomografía computada para detectar timomas. Se llevará a cabo una prueba de tuberculina si se contempla una prueba de inmunosupresión.

Crisis miasténica o colinérgica

La crisis miasténica es una insuficiencia respiratoria por debilidad miasténica. En la mayoría de las crisis se pueden identificar cuadros precipitantes como la infección, la aspiración, la cirugía o el cambio de medicación. La crisis responde a un exceso de inhibidores de la colinesterasa (InC) y era más común antes de la aparición del tratamiento inmunosupresor, cuando se utilizaban dosis elevadas de InC. En los pacientes con miastenia grave (MG) que tienen síntomas respiratorios progresivos no existe un solo factor que determine la necesidad de soporte ventilatorio. El enfoque más seguro es internar al paciente en la unidad de terapia intensiva (UTI) para hacer una vigilancia estrecha de su función respiratoria. La medida más acertada de la necesidad de asistencia respiratoria es la determinación seriada de la fuerza inspiratoria negativa (FIN).

La ventilación mecánica se hace necesaria cuando la FIN es < -20 cm H2O, cuando el volumen corriente es <4-5 cc/kg de peso corporal y la capacidad respiratoria máxima es <3 veces el volumen corriente o, cuando la capacidad vital forzada es <15 cc/kg peso corporal. Se puede utilizar una máscara pero es importante la rápida colocación de un tubo endotraqueal. Se recomienda un respirador con volumen controlado para brindar volúmenes de 400-500 cm. y suspiros cada 10-15 minutos. La presión del adaptador debe ser controlada con frecuencia como así la posición del tubo, mediante una radiografía de tórax. La respiración asistida se utiliza cuando los esfuerzos respiratorios espontáneos del paciente estimulan el respirador. La atmósfera enriquecida con oxígeno se aplica cuando el oxígeno arterial es < 70 Mm. Hg. El gas inspirado debe estar humedecido hasta un 80% a 37ºC, para evitar la sequedad del árbol traqueobronquial. Se debe proceder a aspirar periódicamente las secreciones traqueales mediante técnicas asépticas. Los tubos endotraqueales de baja presión y adaptador de alta compliance son tolerados durante períodos largos y obvian la necesidad de la traqueotomía.

Muchas series de casos informan que en las crisis miasténicas la inmunoglobulina intravenosa (IgIv) y el intercambio plasmático son beneficiosos a corto plazo. Si bien hay estudios retrospectivos indican que ambas son igualmente efectivas se han publicado trabajos retrospectivos que hablan de la superioridad de la plasmaféresis. Los InC pueden suspenderse en forma segura una vez que el paciente ha sido ventilado, ya que se elimina la posibilidad de una sobredosis colinérgica y permite determinar la gravedad de la enfermedad. Una vez controlados los factores precipitantes y ya pasada la crisis, estos medicamentos pueden ser administrados en dosis bajas y titulados hasta hallar la dosis óptima. Cuando la fuerza respiratoria mejora, se puede comenzar el destete del respirador durante 2-3 minutos por vez e ir aumentado según la tolerancia. Se puede proceder a la extubación cuando el FIN supera a -20 cm. de H2O y la presión espiratoria es >35-40 cm. H2O. El volumen corriente debe superar los 5 cm./kg, lo que corresponde a una capacidad vital de al menos 1.000 cm. Si el paciente continúa con fatiga o disnea, la extubación se postergará aún si estos valores y los gases en sangre son normales.

Manejo anestésico de la miastenia grave

El estrés de la cirugía y ciertos fármacos que se administran en el perioperatorio pueden empeorar la debilidad de la MG. Como regla, se prefiere la anestesia local o raquídea en lugar de la anestesia inhalatoria. Se deben evitar los bloqueantes neuromusculares o utilizarlos escasamente. La relajación muscular adecuada puede obtenerse solo con la inhalación de agentes anestésicos. La dosis requerida de bloqueantes de la despolarización puede ser mayor que la requerida por los pacientes no miasténicos pero las dosis bajas causan un bloqueo pronunciado o persistente que obliga a la respiración asistida posoperatoria.

Embarazo

La MG puede mejorar, empeorar o permanecer sin cambios durante el embarazo y no es infrecuente que los primeros síntomas de la enfermedad comiencen durante el mismo o en el posparto. Es común el empeoramiento durante el tercer trimestre y en las siguientes gestaciones es más común la exacerbación en el posparto. Al final del embarazo puede producirse la remisión completa. El examen clínico al comienzo del embarazo no permite pronosticar la evolución durante la gestación. El embarazo es más difícil de manejar al comienzo de la MG y se recomienda que las mujeres afectadas por MG se embaracen en la época en que su enfermedad está estable.

La necesidad de un aborto terapéutico por la MG es infrecuente o nula y la frecuencia de abortos espontáneos no va en aumento. Los InC orales son el tratamiento de primera línea durante el embarazo. Los InC intravenosos están contraindicados ya que pueden provocar contracciones uterinas. La prednisona es el agente inmunosupresor de elección.

No se recomiendan los inmunosupresores por su efecto mutagénico potencial. Sin embargo, otros especialistas sostienen que la azatioprina y también la ciclosporina pueden ser usados en forma segura durante el embarazo (Ferrero S, 2005) pero se han descrito casos de malformación fetal cuando la azatioprina ha sido recibida antes de la concepción.

Hasta no tener más información, no se recomienda el micofenolato mofetil durante el embarazo. La plasmaféresis y la IgIv se han indicado en casos en los que se requería una mejoría inmediata y transitoria durante el embarazo.

El sulfato de magnesio no está indicado para el manejo de la preeclampsia debido a sus efectos bloqueantes neuromusculares. Los barbituratos son un tratamiento adecuado. El trabajo de parto y el parto son habitualmente normales. Para el parto o la operación cesárea se prefiere la anestesia regional. La MG no afecta el músculo liso uterino y por lo tanto no se compromete el primer estadio del trabajo de parto. En el segundo estadio, hay riesgo de fatiga del músculo estriado y puede ser necesario el uso de fórceps o vacuo extractor.

La debilidad derivada del pasaje transplacentario de autoanticuerpos patógenos de la madre puede manifestarse en el feto in útero como artrogriposis, debilidad de los movimientos fetales, polihidramnios por fallas en la deglución fetal, hipoplasia pulmonar por reducción de los movimientos respiratorios fetales, hidropesía fetal y muerte del feto. Es probable que la falta de movimientos fetales sea el factor responsable de este fenotipo complejo, también conocido como secuencia (o síndrome) de deformación fetal akinésica. Se produce cuando los anticuerpos específicos contra las isoformas fetales de los receptores de acetilcolina (RAc) atraviesan la placenta y paralizan el feto en el útero. No hay una correlación directa entre la gravedad de la enfermedad materna y esta condición fetal. La disminución de los movimientos fetales es una indicación de plasmaféresis o IgIv.

El nacimiento de un niño con artrogriposis obliga a investigar la MG en la madre.Las complicaciones del embarazo por la MG también pueden provenir de una enfermedad autoinmune coincidente o una disfunción inmunológica subyacente.La lactancia no es un problema para las madres miasténicas, a pesar del riesgo teórico de que los anticuerpos RAc maternos pasen al recién nacido.

Miastenia grave neonatal transitoria (MGNT)

El 10-20% de los recién nacidos de madres con MG mediada inmunológicamente sufren una forma temporaria de MG. La gravedad de los síntomas no se correlaciona con la gravedad de los síntomas de la madre. El nivel de anticuerpos maternos se correlaciona con la frecuencia y la gravedad de la MGNT, la cual ocurre raramente en los niños de madres seronegativas.

Es posible que los futuros hijos de una madre afectada que ha tenido un hijo con MGNT también estén afectados. Estos niños son hipotónicos y se alimentan mal durante los 3 primeros días. En algunos recién nacidos, los síntomas pueden retrasarse 1-2 días. Los síntomas suelen tardar menos de 2 semanas en manifestarse pero pueden continuar durante unas 12 semanas, lo cual se correlaciona con la vida media de los anticuerpos neonatales. No se sabe bien porqué algunos recién nacidos presentan debilidad y otros no, a pesar de tener concentraciones iguales de anticuerpos. Algunas madres con anticuerpos dirigidos específicamente contra los RAc fetales pueden estar asintomáticas lo cual hace más difícil el diagnóstico de MGNT.

Todos los niños nacidos de madres miasténicas deben ser examinados cuidadosamente al nacer. La detección de anticuerpos en el niño es una evidencia importante aunque las madres sean seronegativas y hayan dado a luz niños afectados seronegativos. La mejoría luego de una inyección de 0,1 mg/kg de edrofonio apoya el diagnóstico de MGNT pero puede ser difícil evaluar la respuesta al fármaco en un neonato intubado y ventilado. La mejoría después del edrofonio no distingue a la MGNT de algunos síndromes miasténicos congénitos. Una disminución de la respuesta a la estimulación repetitiva de un nervio confirma la transmisión neuromuscular anormal, pero tampoco distingue a la MGNT de aquellos síndromes.

Los recién nacidos afectados con trastornos de la deglución o respiratorios requieren tratamiento sintomático con InC. En los pocos niños que presentan debilidad respiratoria estaría indicada la plasmaféresis.

MG Seronegativa

La miastenia gravis seronegativa se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra uno o más componentes de la placa neuromuscular, no detectables por radioinmunoensayo. La determinación de ancticuerpos anti-MuSK sirve para caracterizar a un subgrupo de pacientes con MG seronegativa, con síntomas óculobulbares predominantes, escasa respuesta al tratamiento anticolinesterásico y efectiva a inmunosupresores. Como puede observarse uno de los problemas de esta entidad es el arribo a su diagnóstico correcto ya que carece de un método gold standard, como son los anticuerpos anti-AChR.

Miastenia grave inducida por d-penicilamina

La d-penicilamina se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoidea, la enfermedad de Wilson y la cistinuria. Raramente, los pacientes tratados con d-penicilamina durante varios meses desarrollan un síndrome miasténico que desaparece al suspender la medicación. En general, la miastenia inducida por la d-penicilamina es leve y limitada a los músculos oculares.

El diagnóstico suele ser difícil debido a que la debilidad puede pasar desapercibida cuando la artritis es grave. El diagnóstico se confirma por la respuesta a los InC, la presencia de anormalidades características en el electromiograma y anticuerpos anti RAc en el suero. Es posible que la d-penicilamina estimule o realce una reacción inmunológica contra la unión neuromuscular. Los InC suelen aliviar los síntomas. Es común que la respuesta miasténica provocada por la d-penicilamina remita dentro del año de haber suspendido el fármaco. Si a pesar de la suspensión los síntomas miasténicos persisten debe ser tratada como una MG adquirida.

Síndromes miasténicos congénitos (SMC)

Los SMC comprenden un grupo heterogéneo de trastornos no inmunológicos determinados genéticamente por varias anormalidades de la transmisión neuromuscular. Desde el punto de vista individual y colectivo, estos trastornos son poco frecuentes y algunas formas solo han sido descritas en 1 o 2 familias. En la mayoría de las formas, los síntomas están presentes al nacer pero en otros, los síntomas pueden aparecer recién en la primera infancia o aún en al comienzo de la adultez. Excepto la MGNT, todas las miastenias que comienzan al nacer son genéticas. La MG que comienza en la lactancia o la niñez puede ser genética o adquirida.

Se sabe o se presume que todas las formas genéticas de la MG son transmitidas por herencia autonómica recesiva, excepto el síndrome de las cadenas lentas, la cual se hereda en forma autonómica dominante. Algunas tienen cuadros clínicos o electrodiagnósticos características pero en muchas, la forma específica solo puede ser determinada mediante estudios genéticos o estudios morfológicos y electrofisiológicos especializados realizados en una muestra de biopsia.

Existe una predominancia masculina de 2:1. En la infancia pueden aparecer oftalmoparesia y ptosis como así una paresia facial leve. La oftalmoplejía suele ser incompleta al comienzo pero puede progresar hasta la parálisis completa durante la lactancia o la infancia. Algunos niños desarrollan fatiga generalizada y debilidad, las que suelen ser leves comparadas con la oftalmoplejía. Es raro el distrés respiratorio.

La miastenia congénita se debe sospechar en cualquier recién nacido o lactante con ptosis u oftalmoparesia. La debilidad que varía de tiempo en tiempo debe hacer sospechar la miastenia. En los niños de más edad, un interrogatorio cuidadoso permitirá detectar a otros familiares afectados. La inyección subcutánea de edrofonio produce a menudo una mejoría transitoria de la motilidad ocular. En algunos músculos de las extremidades se observa una respuesta disminuida a la estimulación repetitiva de un nervio pero si los músculos de las manos muestran una respuesta normal puede ser necesario probar los músculos proximales o faciales. La combinación del examen clínico, la respuesta a los InC y los hallazgos electromiográficos suelen ser suficientes para hacer el diagnóstico definitivo de miastenia congénita y, en algunos casos, para caracterizar el subtipo.

En muchas formas de SMC los InC mejoran la debilidad muscular de las extremidades. La debilidad de los músculos oculares responde menos a estos fármacos. En algunos niños, la debilidad responde a la 3,4-diaminopiridina. La timectomía y la inmunosupresión no son efectivas.

Deficiencia congénita de RAc

La mayoría de los pacientes con miastenia congénita tiene una deficiencia primaria de RAc. Se ha descrito un grupo genéticamente heterogéneo con más de 50 mutaciones, con herencia autonómica recesiva o esporádica. La edad del comienzo de los síntomas oscila desde la lactancia hasta la adultez. Las manifestaciones clínicas incluyen hipotonía, insuficiencia respiratoria, debilidad de los músculos oculares y bulbares y deformidades esqueléticas. Los hallazgos en los estudios electrodiagnósticos no se distinguen de los correspondientes a la MG autoinmune.

Deficiencia de acetilcolina transferasa (ACT)

Esta condición, previamente denominada SMC con apnea episódica o miastenia infantil familiar, tiene cuadros clínicos y electrofisiológicos característicos que difieren de los SMC. La hipotonía generalizada se presenta al nacer y la evolución del recién nacido se complica por episodios repetidos de apneas que ponen en riesgo la vida y dificultan la alimentación. Puede haber artrogriposis. En general, la función de los músculos oculares es normal. Unas semanas después de nacer, el niño recupera fuerza y, en última instancia, respira sin ayuda. Sin embargo, los episodios de apneas riesgosas ocurren repetidamente durante la infancia y niñez, y aun en la vida adulta. A menudo, un hermano sufre muerte súbita y puede ser que no se sospeche hasta que nazca el segundo niño afectado.

El edrofonio suele mejorar la debilidad y el distrés respiratorio. Los músculos débiles pueden mostrar una disminución de la respuesta a la estimulación repetitiva del nervio pero puede se observa mejor en los músculos más fuertes, solamente cuando el músculo se fatiga después de varios minutos de estimulación repetitiva del nervio o por contracción voluntaria. En algunos pacientes se comprobó la resíntesis y nueva concentración de acetilcolina en el nervio motor.

En la mayoría de los niños con deficiencia de ACT los InC mejoran la fuerza. A medida que el paciente tiene más edad la debilidad mejora, los ataques respiratorios son menos frecuentes y la necesidad de medicación disminuye. En niños de varias familias con este síndrome tratados con 3,4-diaminopiridina asociada a piridostigmina se ha conseguido una mejoría sintomática sostenida.

Síndrome miasténico congénito de cadenas lentas (SMCCL)

Este síndrome puede ser difícil de distinguir de la MG adquirida debido a que el comienzo de los síntomas recién puede ocurrir en la edad adulta. La enfermedad es heredada en forma autonómica dominante y a menudo existen antecedentes familiares similares.

El SMCCL es raro. El comienzo de los síntomas siempre ocurre después de la infancia y puede tardar en aparecer hasta la tercera década. La debilidad progresiva afecta selectivamente los brazos, las piernas, el cuello y los músculos faciales. A diferencia de otros síndromes congénitos, los músculos sintomáticos son atróficos.

La respuesta a la estimulación repetitiva del nervio está disminuida. Se han observado descargas repetitivas después de la estimulación del nervio, similar a lo que ocurre en la toxicidad por inhibidores de la colinesterasa (InC) o la deficiencia congénita de acetilcolinesterasa en la placa terminal. El defecto responsable es un tiempo prolongado de apertura de los canales de acetilcolina. El sulfato de quinidina y la fluoxetina pueden mejorar la fuerza en este cuadro.

Fármacos que con efectos adversos en la MG y el lupus eritematoso sistémico (LES)

Los fármacos que alteran la transmisión neuromuscular aumentan la debilidad de los pacientes con MG. Algunos de ellos tienen un efecto directo sobre la transmisión sináptica y pueden enmascarar una MG subclínica o exagerar la debilidad en los pacientes con trastornos de la transmisión neuromuscular (MG, LÉS, botulismo). Un cuadro común en la MG es la tardanza en la recuperación respiratoria luego de una anestesia general durante la cual se han utilizado bloqueantes neuromusculares en un paciente con un síndrome respiratorio que requirió antibióticos, con empeoramiento de la función neuromuscular.

Otros fármacos pueden inducir un trastorno inmunológico que desemboca en la MG. Este cuadro se observa más frecuentemente en pacientes que sufren una MG inducida por d-penicilamina, aunque también se han publicado casos de pacientes tratados con tiopronina, piritioxina, hidantoína, trimetadiona y cloroquina. Los efectos de los agentes bloqueantes neuromusculares competitivos como la d-tubocurarina y el pancuronio son exagerados y prolongados en los pacientes con MG. Los agentes despolarizantes como la succinilcolina también deben administrase con precaución. Algunos antibióticos (en particular los glucósidos, los macrólidos y los ketólidos), los antiarrítmicos (quinina, quinidina y procainamida) como así los bloqueantes de los canales de calcio y adrenérgicos ß también pueden bloquear la transmisión neuromuscular y aumentar la debilidad. La telitromicina, un antibiótico ketólido, requiere suma precaución. Los medios de contraste iodados empeoran la MG y el LES, quizás por quelación del calcio. Los bloqueantes ß oftálmicos y la tobramicina pueden enmascarar o exacerbar la debilidad de la MG. También se han publicado los mismos efectos adversos de muchos otros fármacos pero no siempre es posible evitar su utilización.

Tratamiento

Avances en el tratamiento.

La Figura 1 muestra los cambios importantes logrados desde 1940 hasta el año 2000.

Figura 1. Variaciones en la evolución de la enfermedad comparando el período 1940-1957 con el período 1986-2000.

Timectomía

El impacto de la timectomía sobre la MG varió a lo largo del tiempo. En la década del 40 las tasas de remisión con la timectomía fueron altas, comparadas con los pacientes no sometidos a este procedimiento (20% versus 10%). En la actualidad, la ventaja de la timectomía desapareció, e incluso los pacientes tienen una mortalidad levemente superior y menores tasas de remisión que los enfermos no operados. En las mujeres, los resultados fueron mejores, pero el procedimiento no modificó la remisión ni la mortalidad.

Timomectomía

El 10% de los pacientes con MG tienen timomas, la mayoría de los cuales están encapsulados y no invaden las estructuras vecinas ni los ganglios linfáticos. Si bien la evolución natural de la MG es peor en la personas con timoma comparados con los que no lo tienen, la timomectomía conlleva una mortalidad significativamente superior al tratamiento no quirúrgico y además se asocia con una menor tasa de mejoría y de remisiones. Los pacientes que no son operados no mueren por el tumor sino por la evolución de la MG.

Valores séricos de anticuerpos a los receptores de acetilcolina (AChR)

En la experiencia de los autores el anticuerpo anti-AChR estaba aumentado en el 90% de los pacientes con MG generalizada y en el 50% de los que presentaban MG ocular. Los títulos de anticuerpos no se correlacionan con la gravedad de la MG y declinan gradualmente en la mayoría de los pacientes a lo largo del tiempo. Esta declinación se acelera después de una plasmaféresis, la timectomía, la administración de corticosteroides o de inmunosupresores. La ausencia de anti-AChR no se asocia con variaciones en al intensidad o evolución de la MG.

Discusión

Antes de la introducción de los anticolinesterásicos para el diagnóstico de la MG, el reconocimiento de la enfermedad estaba limitado a los casos graves y por lo tanto existía una subestimación grosera de la incidencia de la enfermedad. Actualmente, en que la medicación con anticolinesterásicos permite diagnosticar a todos los pacientes y el tratamiento intensivo logra la supervivencia ante la insuficiencia respiratoria, se comprueba que en el 90% de los pacientes con MG la distribución, gravedad y evolución de la enfermedad se definen dentro de los dos primeros años a partir de su inicio.

En la gran mayoría de los pacientes con MG ocular, gracias a los tratamientos actuales la enfermedad no llega a generalizarse. En alrededor del 40% de los pacientes con MG generalizada e intensa sintomatología, la mitad requerirá intubación endotraqueal y ventilación asistida durante los 2 primeros años. Los fármacos anticolinesterásicos, la plasmaféresis, la inmunoglobulina y el cuidado respiratorio intensivo cambiaron radicalmente el pronóstico de la MG. La timectomía es un procedimiento muy discutido así como la timomectomía.

El 90% de los pacientes con MG generalizada y el 50% con MG localizada tienen valores aumentados de anti־ AChR, pero no hay correlación entre los valores de este marcador y la gravedad de la enfermedad.