Opciones terapéuticas para los pacientes con Enfermedad de Parkinson
Revisión actualizada: Cada vez existen más opciones para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson. No obstante, la elección de la mejor estrategia para un determinado paciente no es sencilla debido a la existencia de diferentes fármacos para una misma indicación.
Dres. Fox S, Katzenschlager R, Sampaio C y colaboradores
SIIC
Movement Disorders 26(S3):2-41, Oct 2011
Introducción y objetivos
Cada vez existen más opciones para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). No obstante, la elección de la mejor estrategia para un determinado paciente no es sencilla debido a la existencia de diferentes fármacos para una misma indicación. Además, existen síntomas no motores sin tratamiento eficaz disponible. La toma de decisiones por parte de los profesionales puede llevarse a cabo con ayuda de la medicina fundamentada, una estrategia de evaluación y comparación de información obtenida en diversos estudios clínicos sobre la base de criterios de eficacia predefinidos. Con el fin de obtener una recomendación terapéutica, dicha información deberá ser integrada con el criterio profesional, la preferencia del paciente y los determinantes económicos, entre otros factores.
La Movement Disorder Society (MDS) llevó a cabo dos revisiones sobre el tratamiento de los pacientes con EP que fueron publicadas en 2002 y 2005. El presente estudio se realizó con el objetivo de evaluar información actualizada sobre la eficacia, la seguridad y las consecuencias para la práctica clínica de los tratamientos disponibles para los síntomas motores asociados con la EP (SMEP).
Métodos
Se llevó a cabo una búsqueda de artículos publicados entre enero de 2004 y diciembre de 2010 mediante las bases de datos Medline y Cochrane Library. Los estudios seleccionados fueron aleatorizados y controlados, y realizados en pacientes con EP que presentaban SMEP. Debían incluir parámetros de evaluación de la respuesta a diferentes tratamientos en términos de disminución de dichos síntomas. Cada artículo fue evaluado para determinar su nivel de calidad. Los resultados de las intervenciones terapéuticas fueron valorados en términos de prevención o retraso de la progresión clínica y de las complicaciones motoras, utilidad como monoterapia o en combinación con otra estrategia para disminuir los SMEP y beneficios en caso de complicaciones motoras. La búsqueda realizada resultó en la selección de 68 estudios.
Resultados
Agonistas dopaminérgicos
Los agentes no ergotamínicos administrados por vía oral incluyen el piribedil, agente evaluado en 2 estudios realizados entre 2004 y 2010, cuyos resultados permitieron apreciar su eficacia para el control de los SMEP al ser administrado como monoterapia o en combinación con levodopa. En cuanto al pramipexol, se identificaron 4 estudios que permitieron apreciar su eficacia para la prevención o el retraso de las fluctuaciones motoras y las discinesias. Su eficacia como monoterapia ya se había informado con anterioridad y fue corroborada en los estudios más recientes. El pramipexol también resultó eficaz para el control de los SMEP en combinación con la levodopa y para prevenir o retrasar las discinesias y las fluctuaciones motoras. Finalmente, esta droga fue considerada útil para el tratamiento de las fluctuaciones motoras, pero no se obtuvieron los mismos resultados en presencia de discinesias. La formulación de pramipexol de liberación prolongada fue evaluada en un estudio cuyos resultados indicaron su eficacia para el control de los SMEP como monoterapia. No fue posible obtener conclusiones adicionales sobre esta formulación. Se seleccionaron 4 estudios sobre el ropinirol, cuyos resultados permitieron apreciar su utilidad en combinación con la levodopa y como monoterapia para el tratamiento de los SMEP. En coincidencia con lo informado en estudios previos, el ropinirol resultó eficaz para prevenir o retrasar las discinesias. No existe información suficiente respecto de su eficacia para la prevención o el retraso de las fluctuaciones motoras y para el tratamiento de las discinesias. En cambio, el agente fue eficaz para tratar las fluctuaciones motoras. Finalmente, se identificaron 3 estudios sobre la formulación de liberación prolongada de ropinirol. Los hallazgos obtenidos indicaron la probabilidad de eficacia para el control de los SMEP como monoterapia y en combinación con levodopa. El fármaco también fue eficaz para prevenir las discinesias y para tratar las fluctuaciones motoras. La información respecto de su utilidad para prevenir o retrasar la progresión clínica y las fluctuaciones motoras y para tratar las discinesias es insuficiente.
La rotigotina es una droga no ergotamínica que existe en formulaciones transdérmicas. Su empleo fue evaluado en 5 estudios efectuados entre 2004 y 2010, cuyos resultados no permitieron comprobar su utilidad para la prevención o el retraso de los SMEP o las complicaciones motoras o para el tratamiento de las discinesias. En cambio, el fármaco fue eficaz para el control de los SMEP, como monoterapia o en combinación con la levodopa, y para el tratamiento de las fluctuaciones motoras.
En cuanto a los agentes ergotamínicos, no se identificaron estudios sobre la bromocriptina que cumplieran con los criterios de inclusión. La cabergolina fue evaluada en 2 estudios recientes que indicaron su eficacia como monoterapia para el control de los SMEP, para prevenir o retrasar las fluctuaciones motoras y las discinesias. La información sobre su utilidad para el tratamiento de las discinesias es limitada. La dihidroergocriptina y la lisurida no fueron evaluados en estudios recientes.
Se identificaron 2 estudios sobre el empleo de pergolida que permiten sugerir su eficacia para la prevención o el retraso de las discinesias. En cambio, esta droga podría no ser útil para prevenir o retrasar la progresión clínica y las fluctuaciones motoras.
La seguridad de los agonistas dopaminérgicos fue valorada en diferentes estudios realizados durante el período de interés. Los resultados indicaron que el riesgo asociado con el empleo de bromocriptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida o pergolida es aceptable siempre que el paciente sea controlado de manera adecuada. En cuanto a la seguridad de los agonistas dopaminérgicos no ergotamínicos, no se obtuvo nueva información. La seguridad del tratamiento con rotigotina por vía transdérmica equivale a la de otros agonistas no ergolínicos. Se recomienda cambiar el parche por diferentes sitios para evitar reacciones adversas locales. Debe considerarse que los agonistas dopaminérgicos pueden aumentar la incidencia de trastornos por control de impulsos en comparación con la monoterapia con levodopa. En dichos casos se deberá disminuir la dosis o suspender el fármaco. Otro efecto adverso de los agonistas dopaminérgicos es la somnolencia, que deberá ser monitoreada por cuestiones de seguridad. La apomorfina inyectable tiene un riesgo aceptable y no requiere un control especial.
No se obtuvo información adicional respecto de la seguridad de los agonistas dopaminérgicos ergotamínicos. Un tema de interés asociado con su empleo es la aparición de fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal. Además, la administración de pergolida y cabergolina y, posiblemente, bromocriptina, se asoció con cardiopatía valvular fibrótica. Por dicho motivo, la pergolida fue retirada del mercado canadiense y estadounidense. Los autores concluyeron señalando que el tratamiento con agonistas dopaminérgicos tiene un riesgo aceptable, pero requiere un control especializado.
Para resumir la información obtenida respecto de los agonistas dopaminérgicos, los autores destacan que la pergolida no parece ser útil para la prevención o el retraso de la progresión clínica. En cambio, el piribedil, el pramipexol de liberación prolongada, la rotigotina y la cabergolina son agentes de utilidad al respecto administrados como monoterapia. Es posible que el ropinirol de liberación prolongada, la bromocriptina y la lisurida también sean eficaces. En combinación con la levodopa, tanto el ropinirol de liberación inmediata como el de liberación prolongada y la rotigotina resultaron útiles para lograr el alivio sintomático. El piribedil, el pramipexol, la apomorfina, la bromocriptina, la cabergolina y el pergolida son de utilidad clínica, en tanto que la lisurida es potencialmente útil, y la dihidroergocriptina y el pramipexol de liberación prolongada están en fase de investigación.
El pramipexol y la cabergolina, al igual que el ropinirol de liberación inmediata o prolongada, son considerados eficaces para prevenir o retrasar las complicaciones motoras. En cambio, el pergolida y la bromocriptina tienen utilidad potencial para prevenir las discinesias y son evaluados respecto de la prevención de las fluctuaciones motoras. El resto de las sustancias se encuentran en diferentes fases de investigación.
En la actualidad se considera que el ropirinole de liberación prolongada y la rotigotina son útiles para el tratamiento de las fluctuaciones motoras, en tanto que el piribedil, el pramipexol de liberación prolongada, la dihidroergocritpina y la lisurida se encuentran en fase de investigación. No se obtuvo nueva información respecto de la seguridad del tratamiento.
Formulaciones con levodopa
Hasta el momento, no existe información suficiente sobre la eficacia de la formulación estándar de levodopa combinada con un inhibidor de la decarboxilasa periférica en términos de prevención o retraso de la progresión clínica. Tampoco se obtuvieron conclusiones adicionales respecto de la formulación de liberación controlada. La formulación oral de acción inmediata o melevodopa resultó eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones motoras, aunque los datos al respecto fueron insuficientes. Finalmente, la infusión duodenal de levodopa podría ser eficaz para el tratamiento de las fluctuaciones motoras y las discinesias. En cuanto al resto de las indicaciones, la información disponible es insuficiente para obtener conclusiones definitivas.
Los autores concluyen afirmando que la información sobre la utilidad de la formulación de levodopa combinada con un inhibidor de la decarboxilasa periférica para modificar la progresión clínica de los pacientes con EP aún no puede definirse, al igual que sucede para las formulaciones de liberación inmediata o para infusión duodenal. En cuanto a la monoterapia sintomática, las formulaciones de levodopa clásica y de liberación controlada son útiles y el resto se encuentra en fase de investigación. La información sobre la melevodopa es heterogénea. Finalmente, si bien la infusión duodenal de levodopa resultó beneficiosa para el tratamiento de las complicaciones motoras, existen cuestiones que limitan su utilidad y se relacionan con la técnica de administración, entre otros aspectos.
Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT)
El entacapone fue evaluado en 7 estudios realizados entre 2004 y 2010 cuyos resultados indicaron la ausencia de eficacia para el control de los SMEP en combinación con la levodopa en pacientes sin fluctuaciones motoras. Tampoco se encontraron beneficios ante la administración de entacapone en términos de prevención o retraso de las fluctuaciones motoras y de las discinesias. En cambio, el fármaco fue útil en combinación con la levodopa para el tratamiento de las fluctuaciones motoras. No se identificaron nuevos estudios sobre el tolcapone, sustancia considerada potencialmente útil en combinación con la levodopa en pacientes con fluctuaciones motoras. El riesgo del tratamiento con entacapone es aceptable, en tanto que la administración de tolcapone debe acompañarse por el monitoreo del nivel de transaminasas hepáticas.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
No se encontró información sobre la selegilina obtenida entre 2004 y 2010. La información disponible es insuficiente para definir su utilidad en términos de prevención o retraso de la progresión clínica de los pacientes con EP. Las formulaciones de selegilina de dispersión oral fueron evaluadas en 2 estudios recientes. La información obtenida fue insuficiente para definir su utilidad para tratar a los pacientes con fluctuaciones motoras u otros cuadros. La rasagilina resultó eficaz para el control de los SMEP en combinación con la levodopa y para el tratamiento de las fluctuaciones motoras. Asimismo, la sustancia fue eficaz como monoterapia para lograr el control sintomático. En cambio, la información respecto de su utilidad para prevenir o retrasar la progresión clínica y para tratar las discinesias es insuficiente.
Otros agentes
No se encontraron estudios recientes sobre el tratamiento con anticolinérgicos o amantadina en pacientes con EP. En cambio, existe información actualizada respecto del tratamiento con clozapina y zonisamida. Los anticolinérgicos se consideran de utilidad clínica para mejorar los SMEP, tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes. Aún no se cuenta con información suficiente sobre su empleo para otras indicaciones. La amantadina es útil sola o en combinación con la levodopa. En cuanto a la clozapina, los datos sobre su utilidad en combinación con la levodopa son escasos. La sustancia resultó eficaz para el tratamiento de las discinesias, aunque solo en un estudio a corto plazo. Además, existen cuestiones de seguridad que limitan su empleo.
Se concluye que la clozapina tiene utilidad potencial para el tratamiento de las discinesias inducidas por la levodopa. La zonisamida es eficaz en combinación con la levodopa para el tratamiento sintomático de los pacientes con EP. En cuanto al resto de las indicaciones, el fármaco aún está en etapa de investigación. No se obtuvieron datos nuevos respecto de la seguridad de los anticolinérgicos, la amantadina y la clozapina. La zonisamida fue definida como una alternativa terapéutica aceptable y su administración no requiere un monitoreo especializado.
Tratamiento quirúrgico
La estimulación cerebral profunda bilateral del núcleo subtalámico es eficaz para el tratamiento de los pacientes que presentan discinesias y fluctuaciones motoras. Su aplicación bilateral en el globo pálido interno permite mejorar los SMEP en pacientes que reciben levodopa. Esta última también resulta útil para controlar las fluctuaciones motoras y las discinesias, al igual que la palidotomía. La talamotomía y la estimulación cerebral profunda talámica podrían ser útiles para aliviar los síntomas si son combinadas con la levodopa. La seguridad de las intervenciones quirúrgicas se considera aceptable siempre que exista un monitoreo especializado. Finalmente, la información sobre la subtalamotomía y el transplante de células fetales humanas no fue modificada durante los últimos años.
Tratamiento no farmacológico
No existe información suficiente que permita afirmar la utilidad de la terapia física en pacientes tratados con levodopa, aunque se plantea la posibilidad de que sea beneficiosa. Si bien se sugiere que el ejercicio estimula la actividad dopaminérgica, es necesario contar con estudios que permitan valorar si modifica la progresión de la EP. La terapia ocupacional no fue evaluada en forma adecuada, con lo cual su eficacia no puede definirse. Algunos autores consideran que es potencialmente útil para mejorar los síntomas en pacientes que reciben levodopa. La terapia del habla fue valorada mediante la aplicación del tratamiento de la voz de Lee Silverman. La metodología de los estudios al respecto fue inadecuada y no permitió obtener conclusiones fidedignas. Se sugiere la posibilidad de que sea útil como complemento del tratamiento con levodopa. Finalmente, la acupuntura se considera en fase de investigación como complemento potencial del tratamiento con levodopa.
Discusión
Los resultados obtenidos permitieron concluir que la pergolida podría no ser eficaz para prevenir o retrasar la progresión clínica de los pacientes con EP, en tanto que la información sobre otros tratamientos es insuficiente. El control de los SMEP puede efectuarse mediante la monoterapia con piribedil, pramipexol de liberación inmediata o prolongada, ropinirol, rotigotina, cabergolina, dihidroergocriptina, pergolida, levodopa de liberación inmediata o controlada, selegilina y rasagilina. También se sugiere la posible eficacia del ropinirol de liberación prolongada, la bromocriptina, la lisurida, los anticolinérgicos y la amantadina. Respecto de los beneficios de las formulaciones orales de acción inmediata, la infusión de levodopa y la selegilina oral dispersable, la información disponible es insuficiente.
En pacientes tratados con levodopa que requieren un mejor control de los SMEP, pueden emplearse agonistas dopaminérgicos, como el piribedil, el pramipexol, el ropinirol de liberación inmediata o prolongada, la rotigotina y la apomorfina, entre otros. Asimismo, se informó la eficacia del tolcapone, la rasagilina y la zonisamida. Otras opciones por considerar incluyen la estimulación bilateral del núcleo subtalámico o del globo pálido interno y la palidotomía unilateral. Los pacientes con fluctuaciones motoras pueden beneficiarse al recibir entacapone, a diferencia de los pacientes que no presentan dicho síntoma. Es posible que la administración de lisurida, anticolinérgicos y amantadina también sea útil en pacientes tratados con levodopa que requieren un mejor control de los SMEP. Lo mismo se informó respecto de la talamotomía unilateral, la estimulación talámica y la terapia física.
Conclusiones
La prevención o el retraso de las complicaciones motoras pueden lograrse mediante el tratamiento con pramipexol o cabergolina. El ropinirol de liberación inmediata o prolongada solo es útil para retrasar o prevenir las discinesias. Para el tratamiento de las fluctuaciones motoras se recomienda la administración de pramipexole, ropirinole, rotigotina, apomorfina, pergolida, levodopa o rasagilina, entre otras sustancias. También, puede aplicarse estimulación profunda en el núcleo subtalámico o el globo pálido interno. Es probable que la bromocriptina, la cabergolina y la infusión de levodopa sean eficaces al respecto, aunque la información disponible no permitió obtener conclusiones definitivas. En cuanto a las discinesias, se informó la utilidad de la clozapina, la amantadina, la estimulación del núcleo subtalámico o del globo pálido interno y la palidotomía, entre otras estrategias. Es necesario contar con estudios adicionales sobre las opciones terapéuticas para los pacientes con EP.
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