Síguenos en:

Síguenos en Twitter Siguenos en Facebook Siguenos en Google+ Siguenos en por RSS

lunes, 11 de febrero de 2013

Enfermedad por reflujo gastroesofágico 

¿Cuando hacer una endoscopia? Las indicaciones de la endoscopia superior en esta patología no están del todo definidas y su excesivo uso contribuye a aumentar los altos costos en salud sin mejorar los resultados en el paciente.

Dres. Nicholas J. Shaheen, David S. Weinberg, Thomas D. Denberg, Roger Chou, Amir Qaseem, Paul Shekelle
Ann Intern Med. 2012;157:808-816.


Introducción 

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es una de las principales afecciones halladas en atención primaria. Su efecto sobre la calidad de vida es muy importante. La endoscopia superior (ES) es un estudio ampliamente disponible y se usa en forma rutinaria para el diagnóstico de la ERGE y sus complicaciones. Sin embargo, las indicaciones para este procedimiento no están del todo definidas. Su utilización excesiva contribuye a aumentar los altos costos en salud sin mejorar los resultados en el paciente.

El propósito de este artículo del Clinical Guidelines Committee del American College of Physicians (ACP) es describir las indicaciones y el rendimiento de la ES en el contexto de la ERGE y ayudar a los médicos de atención primaria a tomar decisiones de alto valor a la hora de derivar a los pacientes para su realización. Para formular estas recomendaciones, un equipo de médicos internistas, gastroenterólogos y epidemiólogos clínicos ha revisado la bibliografía sobre el uso de la ES en la ERGE como así la epidemiología de la ERGE y del adenocarcinoma esofágico. Se compararon las guías clínicas de las sociedades científicas que recomiendan el uso de la ES en la ERGE. Este documento no está basado en una revisión sistemática formal pero brinda consejos prácticos basados en la mejor evidencia disponible.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico, esófago de Barrett y adenocarcinoma de esófago

La ERGE es una condición que se desarrolla cuando el contenido estomacal refluye hacia el esófago causando síntomas importantes, complicaciones o ambos. En esta definición está implícito que no necesariamente tiene que haber lesión tisular para cumplir con los criterios diagnósticos. El 50% al 85% de los pacientes con ERGE tienen enfermedad por reflujo no erosiva y en EE. UU. casi el 40% de los adultos relata algún síntoma (principalmente acidez y regurgitación) mientras que el 10% al 20% tiene síntomas que perduran 1 semana o más. En EE. UU, al menos 2 medicamentos supresores del ácido figuran a la cabeza de los 10 fármacos anualmente más prescritos entre 2003 y 2009 y cada año se hacen más de 110 millones de prescripciones. Por otra parte, muchos más son los pacientes que compran inhibidores del ácido de venta libre.

Aproximadamente el 10% de los pacientes con síntomas crónicos de acidez tiene esófago de Barrett, un cambio metaplásico del revestimiento esofágico, desde el epitelio escamoso normal a un epitelio columnar especializado. Tanto la ERGE como el esófago de Barret se asocian con un riesgo mayor de adenocarcinoma. Aunque el riesgo absoluto de adenocarcinoma esofágico en la población general sigue siendo bajo (26 casos/1 millón en la población de EE. UU.), su incidencia ha aumentado más de 5 veces en los últimos 40 años. Los pacientes con adenocarcinoma de esófago continúan teniendo mal pronóstico, con una tasa de supervivencia a los 5 años <20%. La mayoría de los casos de cáncer de esófago se presenta en forma asintomática, usualmente en un estadio demasiado avanzado que no permite una intervención curativa. Se cree que el adenocarcinoma de esófago se desarrolla a partir del esófago de Barrett, a través de estadios progresivos de displasia. Aunque la progresión no es inevitable, el agravamiento de la displasia se asocia con mayor riesgo de cáncer. Por ejemplo, mientras que los pacientes con esófago de Barrett sin displasia tienen un riesgo de cáncer del 0,1% al 0,5%/paciente-año, los pacientes con esófago de Barrett y un alto grado de displasia tienen un riesgo de cáncer del 6% al 19%/paciente-año. Dada la creciente prevalencia de los síntomas crónicos de ERGE, no sorprende que también esté creciendo el uso de la ES en pacientes con ERGE. En la actualidad, esa enfermedad es la indicación de ES más común en EE. UU. La evaluación de los datos de Centers for Medicare & Medicaid Services muestran que aunque los afiliados a Medicare aumentaron un 17% en la década pasada, el aumento concomitante de la ES en esa población de pacientes fue superior al 40%.

Por otra parte, el 13% de los pacientes >50 años que siguió teniendo la cobertura de Independence Blue Cross (Pennsylvania) fue sometido a una ES en un período de 5 años. El 34% de esos estudios tuvo como indicación la ERGE. Estos datos indican que el 4,4% de los pacientes con cobertura se hicieron una ES por ERGE en un período de 5 años o, casi 1%/año (comunicación personal). 


La endoscopia como estudio de cribado del adenocarcinoma de esófago


En un esfuerzo para promover la detección precoz y la reducción del riesgo de muerte por adenocarcinoma de esófago, muchos médicos utilizan la ES para el cribado en los pacientes con síntomas crónicos de ERGE. Los pacientes en quienes se hace el diagnóstico de esófago de Barrett son incorporados a programas de vigilancia endoscópica y la realización de biopsias esofágicas para detectar alteraciones displásicas. Aunque los programas de cribado y vigilancia teóricamente permiten la detección precoz del cáncer, hay varios factores que limitan la investigación y la efectividad de tales programas. Primero, como predictores, los síntomas de ERGE son poco sensibles y específicos. Casi el 40% de los pacientes que desarrolla adenocarcinoma esofágico no tiene acidez y el riesgo anual de cáncer entre las personas ≥50 años es de 0,04%. Segundo, si los médicos se centran en la acidez ignoran otros predictores de enfermedad. Existe una predominancia masculina llamativa del adenocarcinoma de esófago ya que casi el 80% ocurre en los hombres. En efecto, los hombres sin síntomas de ERGE tienen mayor riesgo de esófago de Barrett que las mujeres con síntomas de ERGE. Los datos indican que el riesgo de adenocarcinoma esofágico en las mujeres prácticamente igual al riesgo de cáncer de mama en los hombres. Es posible que la ES con biopsias al azar no detecte la displasia o el cáncer en su etapa inicial debido a que con frecuencia la lesión displásica suele comprometer solo a un pequeño porcentaje de la superficie total del segmento de Barrett. La interpretación histológica de la biopsia endoscópica es difícil debido a la pequeñez de las muestras tisulares obtenidas y a la naturaleza en parte subjetiva de la gradación de la displasia.

Otro problema asociado con la vigilancia endoscópica es que requiere la aceptación del paciente a concurrir a varias sesiones endoscópicas. Los datos muestran que es probable que un número importante de pacientes elegibles para la vigilancia no vuelva para hacerse los controles recomendados. Por otra parte, la utilidad de la vigilancia endoscópica está limitada por la baja incidencia de adenocarcinoma en el esófago de Barrett no displásico. Aunque los pacientes con esta enfermedad tienen un riesgo más elevado de cáncer que la población general, el riesgo absoluto de este cáncer en pacientes con esófago de Barrett pero sin displasia sigue siendo bajo.

Un estudio poblacional reciente comprobó que menos del 2% de los pacientes con esófago de Barrett no displásico seguidos durante más de 5 años desarrolló cáncer. Por último, y lo más importante, no hay pruebas directas que muestren que los programas de cribado y vigilancia endoscópica realmente disminuyan el adenocarcinoma de esófago. Los estudios de cohorte y casos y controles demuestran que el cáncer detectado en el cribado y la vigilancia endoscópica está en un estadio inicial, con menos ganglios linfáticos comprometidos y una supervivencia más prolongada que los cánceres sintomáticos. Sin embargo, la tardanza en obtener el resultado dificulta la interpretación de esos datos. Dado que el 1% al 5% de la población adulta de EE. UU puede tener esófago de Barrett, las implicancias de los programas de cribado y vigilancia endoscópica en la salud pública y los costos son muy importantes. Las tres sociedades científicas gastroenterológicas más importantes de EE. UU han desarrollado guías con diferentes recomendaciones, lo que puede confundir a los médicos sobre cuál es la más apropiada.

La American Society of Gastrointestinal Endoscopy recomienda que el cribado con ES sea considerado para “pacientes con ERGE crónica de larga data seleccionados.” Ellos identifican como factores de riesgo a: síntomas frecuentes de ERGE (varias veces por semana), síntomas crónicos de ERGE (durante más de 5 años), edad >50 años, raza blanca, sexo masculino y, síntomas de reflujo nocturno. La guía de la American Gastroenterological Association no recomienda hacer el cribado para detectar el esófago de Brrett y el adenocarcinoma esofágico en la población general con ERGE pero dice que debe ser considerado en la ERGE acompañada por factores de riesgo graves relacionados con el adenocarcinoma de esófago, incluyendo la edad ≥50 años, el sexo masculino, la raza blanca, la hernia hiatal, el índice de masa corporal elevado y la distribución intraabdominal de la grasa. Ni la importancia relativa de esos factores de riesgo ni el número de factores de riesgo son necesariamente indicadores de cribado.

Por último, la guía del American College of Gastroenterology destaca que “en este momento no se puede recomendar el cribado para el esófago de Barrett en la población general. Todavía falta establecer cuándo hacer el cribado en las poblaciones seleccionadas con factores de riesgo más elevados; por lo tanto, el cribado debe ser considerado en cada caso en particular.” Como factores de riesgo de esófago de Barrett también destacan a los síntomas de ERGE y el índice de masa corporal. Como lo reconocen los autores, la formulación de estas guías fue obstaculizada por la mala calidad general de los datos acerca del uso de os programas de cribado y vigilancia endoscópica. En muchos casos, la base de las recomendaciones específicas ha sido la opinión de los especialistas.

¿Cuál es el uso apropiado de la endoscopia superior en el contexto de la ERGE crónica?

Debido a su elevada prevalencia en la población general, la atención de los pacientes con ERGE se hace sobre todo en el nivel de atención primaria. En muchos sistemas de salud, los prestadores de atención primaria derivan a los pacientes directamente para que se les realice la ES sin pasar por la consulta al especialista. Dada la escasez de datos que apoyan la efectividad clínica de la endoscopia en pacientes con síntomas crónicos de ERGE y sin síntomas de alarma, ¿qué es lo que debe hacer el prestador de atención primaria?

En la mayoría de los pacientes con síntomas típicos de ERGE, como acidez o regurgitación, una estrategia habitual preferencial es el tratamiento empírico con supresores del ácido gástrico mediante la administración de inhibidores de la bomba de protones, 1 vez/día, sin indicación de endoscopia. Si una dosis diaria es insuficiente puede aumentarse a 2 veces/día. Si luego de 4-8 semanas con esta última dosis no hay mejoría, se recomienda la realización de la ES. Se puede hacer tratamiento con cualquier inhibidor de la bomba de protones (dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol o rabeprazol) porque entre ellos hay pocas diferencias en el resultado sobre el control de los síntomas y la curación del tejido. Para la mayoría de esos inhibidores, la dosis se administra 30 a 60 minutos antes de una comida, lo que puede tener una eficacia óptima.

En contraste con los temas relacionados con el cribado endoscópico para el cáncer de esófago, el valor de la endoscopia está bien comprobado en varios contextos clínicos. La ERGE asociada con síntomas de alarma (disfagia, sangrado, anemia, pérdida de peso, vómitos recurrentes) justifica la indicación de ES debido a que potencialmente permite hallazgos útiles, como el cáncer de esófago o de estómago, lesiones sangrantes del intestino delgado o estenosis del esófago o el píloro. En un análisis reciente de aproximadamente 30.000 pacientes con disfagia sometidos a endoscopia, más del 50% mostró hallazgos importantes (más comúnmente estrechez esofágica). También los pacientes con antecedentes documentados de esofagitis erosiva grave (grado B o mayor en un sistema de puntaje validado A a D) tratados con inhibidores de la bomba de protones tienen una tasa importante de curación incompleta con el tratamiento médico y pueden tener esófago de Barrett en una zona previamente denudada del epitelio esofágico. Por estas razones, en la esofagitis grave se recomienda el seguimiento con ES luego de 8 emanas de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, para comprobar que se ha llegado a la curación completa y descartar el esófago de Barrett. Si este examen es normal, no está indicado proseguir con los controles endoscópicos. El uso de la ES en los pacientes con estrechez esofágica secundaria a ERGE se basa sobre todo en los síntomas. Debido a que la recurrencia de la estrechez es frecuente, puede ser necesario repetir las ES con dilatación. Sin embargo, en los pacientes con antecedentes de estrechez que continúan asintomáticos, no es necesaria la ES de rutina.

¿Se debe hacer el cribado mediante endoscopia para evaluar el esófago de Barrett o el adenocarcinoma de esófago en los pacientes con síntomas bien controlados? Aunque los datos actuales y las guías publicadas no ofrecen una evaluación definitiva del valor del cribado endoscópico, se pueden extraer varias conclusiones. Primero, debido a la diferencia en la incidencia de cáncer entre los hombres y las mujeres y el bajo riesgo relativo de adenocarcinoma en las mujeres, no se recomienda el cribado de rutina de las mujeres, independientemente de los síntomas de ERGE. Del mismo modo, dada la muy baja incidencia de adenocarcinoma de esófago en los pacientes más jóvenes, no se recomienda el cribado de rutina para los pacientes <50 años, independientemente de los síntomas de ERGE. Si se decide hacer el cribado endoscópico de los pacientes con síntomas de RGE, el mayor rendimiento para el diagnóstico de esófago de Barrett y adenocarcinoma precoz se observará en los hombres >50 años. En hombres >50 años con síntomas de ERGE, tal indicación debe ser personalizada, pero hay que tener en cuenta la baja calidad de la evidencia que avala la realización del cribado. La toma de decisión también debe incluir una evaluación de las comorbilidades del paciente que limitan su vida.

Entre los pacientes con diagnóstico endoscópico de esófago de Barrett, muchas organizaciones recomiendan la vigilancia endoscópica. Por otra parte, estas recomendaciones se basan en datos de observación de programas de vigilancia que muestran mejores resultados en el hallazgo de cánceres como parte de programas de vigilancia, comparado con aquellos que tienen cánceres sintomáticos. Aunque no hay estudios que hayan evaluado comparativamente los beneficios de diferentes intervalos de cribado para los pacientes con esófago de Barrett sin displasia, se ha recomendado efectuar la ES cada 3 a 5 años, teniendo en cuenta la historia natural de la enfermedad y la opinión de los especialistas. Los intervalos más frecuentes se reservan para el subgrupo de pacientes que tiene displasia, tanto de bajo como de alto grado, ya que están en mayor riesgo de progresión al cáncer.   Los pacientes con síntomas crónicos de ERGE sin esófago de Barrett en la endoscopia de detección pueden beneficiarse con la repetición de los exámenes. Debido a que los pacientes están acostumbrados al paradigma de los exámenes periódicos para la detección del cáncer, es común el siguiente interrogante: “¿cuándo debe repetirse?” En los pacientes con ERGE crónica (síntomas durante más de 5 años o tratamiento médico durante más de 5 años para evitar los síntomas) con cribado endoscópico inicial negativo, no es necesario repetir la endoscopia de detección, aun si el paciente continúa con tratamiento médico.

Los datos de observación muestran que la posibilidad de desarrollar esófago de Barrett en los 5 años posteriores al resultado negativo en tales pacientes es <2%; de modo que el rendimiento de los exámenes seriados luego del resultado negativo inicial es muy bajo. Por lo tanto, no se recomienda la endoscopia seriada sistemática en pacientes con resultados iniciales negativos para esófago de Barrett.

¿Se pone en práctica la evidencia?

Hay datos limitados que indican que los médicos que atienden pacientes con síntomas de ERGE no suelen seguir las prácticas sugeridas. Los errores comunes incluyen la indicación de ES seriadas para pacientes con ERGE sin esófago de Barrett, exámenes de vigilancia del esófago de Barrett a intervalos demasiado cortos y la ES precoz en pacientes sin síntomas de alarma o factores asociados con un riesgo elevado de esófago de Barret o cáncer esofágico. Las encuestas hechas a endoscopistas demuestran que ellos harían frecuentemente el cribado utilizando la ES en situaciones en las que se obtendría un rendimiento extremadamente bajo. Por otra parte, los endoscopistas suelen recomendar intervalos de vigilancia más cortos en pacientes con esófago de Barrett conocido que los intervalos que estarían justificados según la historia natural de la enfermedad.

¿Qué factores pueden motivar el exceso de uso de la endoscopia superior?

Un factor frecuentemente citado es el temor ante la responsabilidad médico legal en el caso de que la endoscopia no haya sido realizada y posteriormente se desarrolle un adenocarcinoma de esófago. En efecto, en una encuesta hecha a endoscopistas, un predictor importante del uso de la ES en situaciones de bajo rendimiento fue el haber participado con anterioridad como acusado en un juicio de mala praxis. Los incentivos económicos pueden también representar un papel, dado que la ES constituye aproximadamente un tercio de los casos que atiende el promedio de los endoscopistas. La expectativa de los pacientes y sus principales prestadores también puede promover el exceso de uso. Debido a que los pacientes y los prestadores de atención primaria anticipan el cribado seriado del cáncer, son los que pueden ver inadecuada la falta de cribado o el hecho de realizarlo una sola vez en la vida por síntomas de ERGE, basados en una estimación inflada del riesgo de lesiones precancerosas o cancerosas. Del mismo modo, los pacientes con esófago de Barrett sin displasia pueden quedar insatisfechos con un intervalo de vigilancia endoscópica de 3 a 5 años. Una vez que han recibido el diagnóstico de “condición precancerosa”, los pacientes (y su prestador de atención primaria) pueden preferir hacer exámenes más frecuentes por sobrestimar su riesgo de cáncer de esófago.

Peligros potenciales del uso excesivo de la endoscopía

La ES es un procedimiento de bajo riesgo, con 1/1.000 a 1/10.000 complicaciones, incluyendo la perforación, los eventos cardiovasculares y la muerte. Otros riesgos infrecuentes pero reales son la neumonía por aspiración, la insuficiencia respiratoria, la hipotensión, la disritmia o las reacciones a los agentes anestésicos. A pesar de lo raro de las complicaciones endoscópicas, dado el gran número de pacientes con síntomas de ERGE, el excesivo uso de la ES en estos pacientes implica el potencial de miles de complicaciones. Los costos y las complicaciones también se asocian con la indicación de otros estudios diagnósticos o tratamientos innecesarios generados por los hallazgos erróneos en la ES. Por ejemplo, algunos pacientes con esófago de Barrett pueden ser sometidos a una esofagectomía por una displasia de grado bajo que ha sido mal diagnosticada como una displasia de alto grado o cáncer. Asimismo, muchos pacientes con diagnóstico de esófago de Barrett, cuando son examinados retrospectivamente, no cumplen con los criterios diagnósticos y son catalogados incorrectamente como portadores de la enfermedad.

Además de los riesgos físicos potenciales para la salud de los pacientes, el excesivo uso de la ES tiene implicancias económicas negativas tanto para el paciente como para la sociedad. Aun los pacientes con un seguro de salud pueden tener que abonar una parte importante del costo, en forma de copagos y deducibles. Los costos indirectos para los pacientes y sus familias también son importantes. Debido al uso generalizado de la sedación para realizar estos exámenes, en el día de la realización de la ES tanto el paciente como su acompañante deben faltar a su trabajo o a otras actividades.

¿Cómo pueden los médicos de atención primaria promover el uso racional de la endoscopia superior en el contexto de la ERGE?

Cada vez más los prestadores de atención primaria son la principal fuente de derivación para el estudio endoscópico. Una vez que el paciente ha sido derivado, es muy posible que la ES sea realizada debido a la expectativa del paciente y al deseo del gastroenterólogo de brindar el servicio requerido.

A diferencia de los pacientes que son derivados con la solicitud explícita de realizar una ES, el objetivo de la derivación de los pacientes al gastroenterólogo o el cirujano es obtener su opinión acerca de los síntomas gastrointestinales superiores, concepto que deben comprender tanto los pacientes como los consultores. Por otra parte, el conocimiento de la epidemiología y los factores de riesgo  del esófago de Barrett, el adenocarcinoma esofágico y otras complicaciones de la ERGE puede ayudar a los médicos de atención primaria a ser más racionales en la decisión de derivar al paciente directamente para la realización de la ES.

Consejos para la mejor práctica del ACP

Consejo 1
La ES está indicada en los hombres y mujeres con acidez y síntomas de alarma (disfagia, sangrado, anemia, pérdida de peso y vómitos recurrentes).

Consejo 2
- La ES está indicada en los hombres y mujeres con: síntomas típicos de ERGE que persisten a pesar de un tratamiento de 4-8 semanas, 2 veces/día con inhibidores de la bomba de protones.
- La repetición de la endoscopia no está indicada en ausencia de esófago de Barrett.
- Antecedentes de estrechez esofágica y síntomas recurrentes de disfagia.

Consejo 3
- La ES está indicada:
- En los hombres >50 años con síntomas crónicos de ERGE (más de 5 años) y factores de riesgo adicionales (reflujo nocturno, hernia hiatal, índice de masa corporal elevado, tabaquismo, distribución intraabdominal de la grasa) para detectar el adenocarcinoma esofágico y el esófago de Barrett.
- Para la vigilancia en hombres y mujeres con antecedentes de esófago de Barrett. En hombres y mujeres con esófago de Barrett sin displasia, la vigilancia debe hacerse a intervalos no mayores de 3-5 años. En el esófago de Barret con displasia, los intervalos serán más frecuentes.

El ACP ha hallado evidencia de que la ES está indicada en pacientes con acidez y síntomas de alarma, como disfagia, sangrado, anemia, pérdida de peso y vómitos recurrentes. Sin embargo,  la ES no es apropiada para la primera etapa de la mayoría de los pacientes con síntomas de ERGE y está indicada solamente cuando el tratamiento empírico con inhibidores de la bomba de protones durante 4-8 semanas no ha si efectivo. La ES no está indicada en pacientes asintomáticos con antecedentes de estrechez esofágica pero sí en pacientes con síntomas recurrentes de disfagia.

El cribado mediante ES no debe hacerse en forma sistemática en las mujeres de cualquier edad o en los hombres <50, independientemente de los síntomas de ERGE porque la incidencia de cáncer es muy baja en esas poblaciones. Ese cribado puede estar indicado en hombres >50 años con varios factores de riesgo de esófago de Barrett. La decisión de hacerlo incluye la evaluación de las comorbilidades del paciente que limitan su vida. Los factores de riesgo son los síntomas crónicos de ERGE (>5 años de duración), el reflujo nocturno, la hernia hiatal, el índice de masa corporal elevado, el tabaquismo y la distribución intraabdominal de la grasa. Si el examen de detección inicial no muestra esófago de Barrett o adenocarcinoma de esófago, no está indicado hacer ES seriadas. Entre los pacientes con esófago de Barrett detectado en la ES del programa de cribado puede indicarse la vigilancia endoscópica cada 3-5 años. Los exámenes endoscópicos más frecuentes quedan reservados para los pacientes con displasia de bajo o algo grado, debido al mayor riesgo de progresión al cáncer.

La endoscopia innecesaria expone a los pacientes a peligros previsibles, puede generar tanto intervenciones adicionales innecesarias como costos innecesarios. Se deben usar estrategias de educación para los pacientes, para informarlos acerca de los mejores tratamientos actuales.

Conclusión

La endoscopia ha revolucionado el diagnóstico y el manejo de las enfermedades gastrointestinales. Sin embargo, su uso inapropiado tiene el potencial de añadir costos sin agregar beneficios. Los datos indican que la ES en el contexto de los síntomas de ERGE es útil solo en ciertas situaciones bien definidas, lo que justifica identificar bien cuáles son los casos que la requieren. 



Temas Recomendados



Bibliografía

1. Havelund T, Lind T, Wiklund I, Glise H, Hernqvist H, Lauritsen K, et al. Quality of life in patients with heartburn but without esophagitis: effects of treatment with omeprazole. Am J Gastroenterol. 1999;94:1782-9. 2. Eloubeidi MA, Provenzale D. Health-related quality of life and severity of symptoms in patients with Barrett’s esophagus and gastroesophageal reflux disease patients without Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 2000;95:1881-7.
3. Sonnenberg A, Amorosi SL, Lacey MJ, Lieberman DA. Patterns of endoscopy in the United States: analysis of data from the Centers for Medicare and Medicaid Services and the National Endoscopic Database. Gastrointest Endosc. 2008;67:489-96. 
4. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R; Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101:1900-20.
5. El-Serag HB. Epidemiology of non-erosive reflux disease. Digestion. 2008; 78(Suppl 1):6-10.
6. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastrooesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005;54:710-7.
7. Locke GR 3rd, Talley NJ, Fett SL, Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology. 1997;112:1448-56.
8. Nebel OT, Fornes MF, Castell DO. Symptomatic gastroesophageal reflux: incidence and precipitating factors. Am J Dig Dis. 1976;21:953-6. 
9. Pharmaceutical Sales 2009. Verispan, VONA; 2009. Accessed at www.drugs.com/top200_2009.html on 10 May 2012.
10. Pallarito K. How safe are popular reflux drugs? Experts debate evidence linking acid-blockers to possible bone, heart problems. US News World Rep. 4 November 2009. Accessed at http://health.usnews.com/health-news/family -health/bones-joints-and-muscles/articles/2009/11/04/how-safe-are-popular-reflux-drugs on 10 May 2012.
11. Taylor JB, Rubenstein JH. Meta-analyses of the effect of symptoms of gastroesophageal reflux on the risk of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 2010; 105:1729, 1730-7. 
12. Lagergren J, Bergstro¨m R, Lindgren A, Nyre´n O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med. 1999; 340:825-31. 
13. Sikkema M, de Jonge PJ, Steyerberg EW, Kuipers EJ. Risk of esophageal adenocarcinoma and mortality in patients with Barrett’s esophagus: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:235-44. 
14. Pohl H, Sirovich B, Welch HG. Esophageal adenocarcinoma incidence: are we reaching the peak? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19:1468-70.
15. Eloubeidi MA, Mason AC, Desmond RA, El-Serag HB. Temporal trends (1973-1997) in survival of patients with esophageal adenocarcinoma in the United States: a glimmer of hope? Am J Gastroenterol. 2003;98:1627-33.
16. Dulai GS, Guha S, Kahn KL, Gornbein J, Weinstein WM. Preoperative prevalence of Barrett’s esophagus in esophageal adenocarcinoma: a systematic review. Gastroenterology. 2002;122:26-33. [PMID: 11781277]
17. Hvid-Jensen F, Pedersen L, Drewes AM, Sørensen HT, Funch-Jensen P. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett’s esophagus. N Engl J Med. 2011;365:1375-83. 
18. Overholt BF, Lightdale CJ, Wang KK, Canto MI, Burdick S, Haggitt RC, et al; International Photodynamic Group for High-Grade Dysplasia in Barrett’s Esophagus. Photodynamic therapy with porfimer sodium for ablation of high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus: international, partially blinded, randomized phase III trial. Gastrointest Endosc. 2005;62:488-98.
19. Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, Wolfsen HC, Sampliner RE, Wang KK, et al. Radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with dysplasia. N Engl J Med. 2009;360:2277-88.
20. Wani S, Puli SR, Shaheen NJ, Westhoff B, Slehria S, Bansal A, et al. Esophageal adenocarcinoma in Barrett’s esophagus after endoscopic ablative therapy: a meta-analysis and systematic review. Am J Gastroenterol. 2009;104:502-13. 
21. El-Serag HB, Sonnenberg A. Opposing time trends of peptic ulcer and reflux disease. Gut. 1998;43:327-33.
22. Wang KK, Sampliner RE; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 2008;103:788-97.
23. Chow WH, Finkle WD, McLaughlin JK, Frankl H, Ziel HK, Fraumeni JF
Jr. The relation of gastroesophageal reflux disease and its treatment to adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. JAMA. 1995;274:474-7.
24. Farrow DC, Vaughan TL, Sweeney C, Gammon MD, Chow WH, Risch HA, et al. Gastroesophageal reflux disease, use of H2 receptor antagonists, and Clinical Guideline Upper Endoscopy for GERD
814 4 December 2012 Annals of Internal Medicine Volume 157 • Number 11www.annals.org Downloaded From: http://annals.org/ on 12/04/2012
risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Causes Control. 2000;11:231-8.
25. Shaheen N, Ransohoff DF. Gastroesophageal reflux, barrett esophagus, and esophageal cancer: scientific review. JAMA. 2002;287:1972-81.
26. Cook MB, Dawsey SM, Freedman ND, Inskip PD, Wichner SM, Quraishi SM, et al. Sex disparities in cancer incidence by period and age. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18:1174-82.
27. Vizcaino AP, Moreno V, Lambert R, Parkin DM. Time trends incidence of both major histologic types of esophageal carcinomas in selected countries, 1973-1995. Int J Cancer. 2002;99:860-8. [PMID: 12115489] 
28. Rubenstein JH, Mattek N, Eisen G. Age- and sex-specific yield of Barrett’s esophagus by endoscopy indication. Gastrointest Endosc. 2010;71:21-7.
29. Rubenstein JH, Scheiman JM, Sadeghi S, Whiteman D, Inadomi JM. Esophageal adenocarcinoma incidence in individuals with gastroesophageal reflux: synthesis and estimates from population studies. Am J Gastroenterol. 2011; 106:254-60.
30. Eisen GM, Montgomery EA, Azumi N, Hartmann DP, Bhargava P, Lippman M, et al. Qualitative mapping of Barrett’s metaplasia: a prerequisite for intervention trials. Gastrointest Endosc. 1999;50:814-8. 
31. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR, Greenson JK, Haber MM, Hart J, et al. Reproducibility of the diagnosis of dysplasia in Barrett esophagus: a reaffirmation. Hum Pathol. 2001;32:368-78.
32. Alikhan M, Rex D, Khan A, Rahmani E, Cummings O, Ulbright TM. Variable pathologic interpretation of columnar lined esophagus by general pathologists in community practice. Gastrointest Endosc. 1999;50:23-6.
33. Ajumobi A, Bahjri K, Jackson C, Griffin R. Surveillance in Barrett’s esophagus: an audit of practice. Dig Dis Sci. 2010;55:1615-21.
34. Peters JH, Clark GW, Ireland AP, Chandrasoma P, Smyrk TC, DeMeester TR. Outcome of adenocarcinoma arising in Barrett’s esophagus in endoscopically surveyed and nonsurveyed patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 1994;108:813-21.
35. Streitz JM Jr, Andrews CW Jr, Ellis FH Jr. Endoscopic surveillance of Barrett’s esophagus. Does it help? J Thorac Cardiovasc Surg. 1993;105:383-7.
36. van Sandick JW, van Lanschot JJ, Kuiken BW, Tytgat GN, Offerhaus GJ, Obertop H. Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett’s oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett’s carcinoma. Gut. 1998;43: 216-22.
37. Corley DA, Levin TR, Habel LA, Weiss NS, Buffler PA. Surveillance and survival in Barrett’s adenocarcinomas: a population-based study. Gastroenterology. 2002;122:633-40.
38. Shaheen NJ, Provenzale D, Sandler RS. Upper endoscopy as a screening and surveillance tool in esophageal adenocarcinoma: a review of the evidence. Am J Gastroenterol. 2002;97:1319-27.
39. Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T, Johansson SE, Lind T, Bolling-Sternevald E, et al. Prevalence of Barrett’s esophagus in the general population: an endoscopic study. Gastroenterology. 2005;129:1825-31. [PMID: 16344051]
40. Rex DK, Cummings OW, Shaw M, Cumings MD, Wong RK, Vasudeva RS, et al. Screening for Barrett’s esophagus in colonoscopy patients with and without heartburn. Gastroenterology. 2003;125:1670-7.
41. Hirota WK, Zuckerman MJ, Adler DG, Davila RE, Egan J, Leighton JA, et al; Standards of Practice Committee, American Society for Gastrointestinal Endoscopy. ASGE guideline: the role of endoscopy in the surveillance of premalignant conditions of the upper GI tract. Gastrointest Endosc. 2006;63:570-80.
42. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF; American Gastroenterological Association Institute. American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology. 2008;135:1392-1413, 1413.e1-5.
43. Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, Inadomi JM, Shaheen NJ; American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of Barrett’s esophagus. Gastroenterology. 2011;140:1084-91. [PMID: 21376940]
44. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, Vakil NB, Johnson DA, Zuckerman S, et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol. 2002;97:575-83. 
45. Dean BB, Gano AD Jr, Knight K, Ofman JJ, Fass R. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2:656-64. [PMID: 15290657]
46. Khan M, Santana J, Donnellan C, Preston C, Moayyedi P. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD003244. 
47. Krishnamurthy C, Hilden K, Peterson KA, Mattek N, Adler DG, Fang JC. Endoscopic findings in patients presenting with dysphagia: analysis of a national endoscopy database. Dysphagia. 2012;27:101-5.
 48. Lundell LR, Dent J, Bennett JR, Blum AL, Armstrong D, Galmiche JP, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut. 1999;45:172-80.
49. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen K, Katelaris P, Schmidt S, Schu¨tze K, et al; Expo Study Investigators. A randomized comparative study of esomeprazole 
40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:739-46.
50. Laine L, Katz PO, Johnson DA, Ibegbu I, Goldstein MJ, Chou C, et al. Randomised clinical trial: a novel rabeprazole extended release 50 mg formulation vs. esomeprazole 40 mg in healing of moderate-to-severe erosive oesophagitis – the results of two double-blind studies. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33:203-12.
51. Modiano N, Gerson LB. Risk factors for the detection of Barrett’s esophagus in patients with erosive esophagitis. Gastrointest Endosc. 2009;69:1014-20.
52. Gilani N, Gerkin RD, Ramirez FC, Hakim S, Randolph AC. Prevalence of Barrett’s esophagus in patients with moderate to severe erosive esophagitis. World J Gastroenterol. 2008;14:3518-22.
53. Hanna S, Rastogi A, Weston AP, Totta F, Schmitz R, Mathur S, et al. Detection of Barrett’s esophagus after endoscopic healing of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol. 2006;101:1416-20. 54. Ruigo´mez A, Garcı´a Rodrı´guez LA, Wallander MA, Johansson S, Eklund S. Esophageal stricture: incidence, treatment patterns, and recurrence rate. Am J Gastroenterol. 2006;101:2685-92.
55. Said A, Brust DJ, Gaumnitz EA, Reichelderfer M. Predictors of early recurrence of benign esophageal strictures. Am J Gastroenterol. 2003;98:1252-6.
56. El-Serag HB, Mason AC, Petersen N, Key CR. Epidemiological differences between adenocarcinoma  of the oesophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia in the USA. Gut. 2002;50:368-72. 
57. Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, Inadomi JM, Shaheen NJ; American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association technical review on the management of Barrett’s esophagus. Gastroenterology. 2011; 140:e18-52.
58. Rodriguez S, Mattek N, Lieberman D, Fennerty B, Eisen G. Barrett’s esophagus on repeat endoscopy: should we look more than once? Am J Gastroenterol. 2008;103:1892-7.
59. Appropriate use of gastrointestinal endoscopy. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Gastrointest Endosc. 2000;52:831-7. 
60. Hassan C, Bersani G, Buri L, Zullo A, Anti M, Bianco MA, et al. Appropriateness of upper-GI endoscopy: an Italian survey on behalf of the Italian Society of Digestive Endoscopy. Gastrointest Endosc. 2007;65:767-74.
61. Keren D, Rainis T, Stermer E, Lavy A. A nine-year audit of open-access upper gastrointestinal endoscopic procedures: results and experience of a single centre. Can J Gastroenterol. 2011;25:83-8. 62. Rossi A, Bersani G, Ricci G, Defabritiis G, Pollino V, Suzzi A, et al. ASGE guidelines for the appropriate use of upper endoscopy: association with endoscopic findings. Gastrointest Endosc. 2002;56:714-9. 
63. Charles RJ, Cooper GS, Wong RC, Sivak MV Jr, Chak A. Effectiveness of open-access endoscopy in routine primary-care practice. Gastrointest Endosc. 2003;57:183-6. 
64. Gonvers JJ, Burnand B, Froehlich F, Pache I, Thorens J, Fried M, et al. Appropriateness and diagnostic yield of upper gastrointestinal endoscopy in an open-access endoscopy unit. Endoscopy. 1996;28:661-6.
 65. Rubenstein JH, Saini SD, Kuhn L, McMahon L, Sharma P, Pardi DS, et al. Influence of malpractice history on the practice of screening and surveillance for Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol. 2008;103:842-9.
66. Falk GW, Ours TM, Richter JE. Practice patterns for surveillance of Barrett’s esophagus in the United States. Gastrointest Endosc. 2000;52:197-203. 
67. Harewood GC, Rathore O, Patchett S, Murray F. Assessment of adherence to published surveillance guidelines—opportunity to enhance efficiency of endoscopic practice. Ir Med J. 2008;101:248-50. 68. Crockett SD, Lipkus IM, Bright SD, Sampliner RE, Wang KK, Boolchand V, et al. Overutilization of endoscopic surveillance in nondysplastic Barrett’s esophagus: a multicenter study. Gastrointest Endosc. 2012;75:23-31.e2.
69. Shaheen NJ, Green B, Medapalli RK, Mitchell KL, Wei JT, Schmitz SM, et al. The perception of cancer risk in patients with prevalent Barrett’s esophagus enrolled in an endoscopic surveillance program. Gastroenterology. 2005;129:429-36.
70. Arrowsmith JB, Gerstman BB, Fleischer DE, Benjamin SB. Results from the American Society for Gastrointestinal Endoscopy/U.S. Food and Drug Administration collaborative study on complication rates and drug use during gastrointestinal endoscopy. Gastrointest Endosc. 1991;37:421-7.
71. Chan MF. Complications of upper gastrointestinal endoscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am. 1996;6:287-303.
72. Corley DA, Kubo A, DeBoer J, Rumore GJ. Diagnosing Barrett’s esophagus: reliability of clinical and pathologic diagnoses. Gastrointest Endosc. 2009; 69:1004-10.
73. Inadomi JM, Somsouk M, Madanick RD, Thomas JP, Shaheen NJ. A cost-utility analysis of ablative therapy for Barrett’s esophagus. Gastroenterology. 2009;136:2101-2114.e1-6.