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lunes, 11 de febrero de 2013

Riesgo de daño renal en niños con infección urinaria

La ITU en la infancia es una de las principales causas de cicatrices renales adquiridas. La cicatrización renal se ha asociado con hipertensión, preeclampsia, y enfermedad renal en fase final décadas atrás.
Dres. Nader Shaikh, Amy L. Ewing, Sonika Bhatnagar and Alejandro Hoberman
Pediatrics 2010; 126; 1084-1091


Introducción

Los padres de niños con infecciones del tracto urinario (ITU) a menudo tienen muchas preguntas sobre la enfermedad de sus hijos: ¿Es simplemente una infección vesical o involucra a los riñones? ¿Cuáles son las posibilidades de infecciones urinarias recurrentes? ¿Habrá secuelas permanentes por esta infección?. Los autores exploraron las respuestas a estas preguntas a través de una revisión sistemática. La revisión de estudios individuales, especialmente si los mismos se llevaron a cabo en centros de referencia (que tienden a tener una alta proporción de niños con ITU recurrentes y anomalías urológicas preexistentes), puede sobreestimar las tasas de resultados adversos. Por otro lado, estudios en los que el diagnóstico de la ITU índice era cuestionable pueden llevar a una subestimación de las tasas de resultados de efectos adversos. Una revisión sistemática de estudios que se realizaron en poblaciones no seleccionadas y que utilizaron estrictos criterios de diagnóstico, podría ser útil en el desarrollo de estrategias de manejo basadas en  evidencia para los niños con ITU.

La ITU en la infancia es una de las principales causas de cicatrices renales adquiridas. La cicatrización renal se ha asociado con hipertensión, preeclampsia, y enfermedad renal en fase final décadas atrás. El conocimiento de la prevalencia de la cicatrización renal entre los diferentes subgrupos de niños puede ayudar a los médicos en la selección de los pacientes que se beneficiarían con la realización de estudios por imágenes adicionales. Para los niños con una baja probabilidad de formación de cicatrices renales, los estudios por imágenes rutinarios pueden no ser necesarios. Para estos niños, un enfoque indiscriminado de estudios puede conducir a más daño que beneficio. Los autores realizaron una revisión sistemática de la evolución de los niños con ITU para permitir a los médicos tomar decisiones basadas en evidencia en el cuidado de los mismos.

Métodos

Los autores realizaron búsquedas en Medline (desde 1950 hasta enero de 2009) y Embase (desde 1974 a enero de 2009) de artículos sobre la prevalencia de anomalías presentes en estudios con ácido dimercaptosuccínico (DMSA) en niños de 0 a 18 años de edad después de una primera ITU. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: "Tecnecio Tc 99m – ácido dimercaptosuccínico (DMSA)", "DMSA", "dimercaptosuccínico", "gammagrafía", "pielonefritis" e "infección del tracto urinario". La búsqueda se limitó a niños de 0 a 18 años de edad. Esta búsqueda electrónica se complementó con una revisión de las referencias bibliográficas de los artículos incluidos.

Se incluyeron todos los estudios de cohortes de niños con una primera ITU si los datos sobre la prevalencia de anomalías en los estudios con DMSA de fase aguda (< 15 días) o de seguimiento (> 5 meses) estaban presentes en el artículo. El estudio con DMSA es el gold estándar actual para la detección del compromiso parenquimatoso renal. Cuando el DMSA se administra a pacientes cuya función de las células tubulares se encuentra deteriorada debido a pielonefritis aguda (PNA) o daño renal, la exploración muestra áreas deficientes de fotones. Además, el daño renal a menudo se caracteriza por contracción y pérdida de volumen de la corteza renal. Los puntos de corte seleccionados para el calendario de realización del estudio con DMSA fueron elegidos en  base a la literatura: la disminución de la captación por PNA se observa mejor en los primeras dos semanas después del diagnóstico, y más del 90% de las anormalidades observadas en las imágenes realizadas más de 5 meses después de la ITU índice son persistentes.

Sólo se consideraron los estudios que describen cohortes clínicas de niños que presentan ITU. Estudios en los cuales la ITU no fue el principal criterio para la inclusión fueron excluidos. Por ejemplo, en un estudio retrospectivo, se describieron los resultados de las imágenes de 58 pacientes sometidos a escaneo con DMSA después de una primera ITU. Sin embargo, los 58 pacientes incluidos fueron elegidos de una cohorte más amplia de 159 niños con ITU. Los criterios utilizados para decidir en qué niños realizar un estudio con DMSA no fueron descriptos. Es posible que sólo los niños con alto riesgo fueran referidos para estudio con DMSA. Por lo tanto, para limitar el sesgo, los autores excluyeron los estudios que describían una cohorte de niños referidos para una exploración con DMSA, no los de una cohorte de niños que se presentaban con ITU. Al limitar el análisis a los niños con ITU inicial, se esperó reducir al mínimo el número de niños con lesiones adquiridas preexistentes que puedan haber aumentado artificialmente las tasas de cicatrices renales. Se definió cultivo positivo al rescate de cualquier organismo en una muestra de orina por punción suprapúbica,>10000 o unidades formadoras de colonias (UFC)/ml de una muestra obtenida por sonda, o >100000 UFC/ml de una orina obtenida al acecho o mediante bolsa colectora. Se excluyeron los estudios que (1) no indicaron el momento de la realización del DMSA, (2) incluyeron datos insuficientes para calcular prevalencia, (3) incluyeron sólo un subgrupo muy seleccionado de niños (por ejemplo, pacientes postquirúrgicos con anomalías urológicas), o (4) incluyeron menos de 25 pacientes. Fueron evaluados los siguientes tres resultados:


● Prevalencia de alteraciones en el estudio con DMSA obtenido dentro de los 15 días del diagnóstico,
● Incidencia de ITU durante el período de seguimiento, y
● Prevalencia de alteraciones en el estudio con DMSA obtenido 5 meses a 2 años después del diagnóstico de ITU.

Métodos Estadísticos

Dos revisores independientes determinaron la elegibilidad de los estudios y extrajeron los datos pertinentes mediante una forma estructurada de abstracción de datos. Las diferencias se resolvieron mediante discusión. El sesgo de publicación se evaluó visualmente mediante el examen de los gráficos y utilizando test de Egger. Las estimaciones agrupadas se calcularon utilizando un modelo de efectos randomizado con ponderación y varianza inversa utilizando el método de DerSimonian y Laird. Todos los intervalos de confianza representaron el 95% (IC 95%). Se realizó una meta-regresión en lo que respecta a los siguientes factores: año de publicación de los estudios, país, definición de resultado anormal en el estudio con DMSA, marco clínico (ambulatorio, internación, gravedad de la enfermedad general (leve, moderada, severa), uso de  profilaxis antimicrobiana, proporción de niños con reflujo vesicoureteral (RVU), y proporción de niños con RVU grados IV o V. Para evaluar la calidad del estudio, se examinó si el enrolamiento  fue consecutivo y si el estudio fue prospectivo. No se calculó una puntuación total de calidad. Por el contrario, se evaluó cada uno de los indicadores de calidad de los estudios separadamente. Se realizó el análisis de sensibilidad limitando el mismo a los estudios en los que (1) no se utilizaron bolsas colectoras para la muestra de orina y (2) todos los niños estuvieron febriles.

La prevalencia de anomalías en el estudio con DMSA en fase aguda se calculó dividiendo la proporción de niños con resultados anormales en el DMSA por el número de niños sometidos a exploración con DMSA. También se examinó si los resultados fueron influenciados por el calendario de realización del estudio con DMSA (dentro de las 72 horas del diagnóstico o después). Por último, cuando los datos estuvieron disponibles, se realizaron metaanálisis estratificados según la presencia o ausencia de RVU.

La incidencia de reinfección se calculó dividiendo el número de niños con una o más reinfecciones durante el período de seguimiento por el número de niños seguidos y por la duración de seguimiento (número por persona-año). Sólo los estudios con una pérdida de tasa de seguimiento del 15% o menos se incluyeron en este análisis. La prevalencia de daño renal se calculó dividiendo el número de resultados anormales en el estudio con DMSA de seguimiento por el número de exploraciones de seguimiento realizadas. En algunos estudios, sin embargo, se realizó exploración de seguimiento con DMSA sólo para los niños con un resultado anormal en la fase aguda. Para estos estudios, se asumió que un niño con una exploración de fase aguda negativa debería tener un resultado de seguimiento normal si el estudio había sido realizado. Este enfoque es apoyado por la literatura. Sólo estudios con una pérdida del 15% o menos en la tasa de seguimiento se incluyeron en este análisis. Cuando los datos estuvieron disponibles, se realizó meta-análisis estratificado de acuerdo a la presencia o ausencia de RVU y de acuerdo con el grado de RVU (grados I y II versus III, IV y V). La heterogeneidad estadística entre y dentro de los grupos se midió utilizando test x2 para heterogeneidad. Se utilizaron juicio clínico y resultados de los análisis de metarregresión y de sensibilidad para identificar subgrupos con condiciones en común aceptables. Para evaluar el peso de los artículos particulares en las estimaciones combinadas, se realizó un análisis de influencia. Este método recalcula la prevalencia combinada estimada mientras que omite un estudio a la vez. Además, se utilizó meta-análisis acumulativo para examinar el efecto del año de la publicación de los resultados.

Resultados

1. Descripción de los estudios incluidos

De 1533 artículos obtenidos través de la estrategia de búsqueda, se recuperaron 328 para la revisión de texto completo. Un total de 33 artículos, que incluyeron 4.891 niños, cumplieron con todos los criterios de inclusión. La mayoría de los estudios (n=26) se llevaron a cabo en un ambiente hospitalario. En 25 estudios, los niños con uropatía conocida o vejiga neurogénica fueron excluidos. Veinte estudios se realizaron en Europa, donde la mayoría de los niños no son circuncidados, lo que puede explicar la proporción relativamente alta de niños en estos estudios (prevalencia combinada: 41% [IC 95%: 34 - 49]). Se utilizaron bolsas colectoras de orina en 12 estudios. La fiebre fue requerida como criterio de inclusión en 17 estudios, y una eritrosedimentación y/o nivel de proteína C reactiva  (PCR) aumentadas en 9 estudios. La prevalencia combinada de RVU fue del 24% (IC 95%: 20 - 28). Sólo el 2.5% (IC 95%: 1.4 -3.7) de los niños tenía RVU grado IV o V.

2. Prevalencia de anomalías en el estudio con DMSA de fase aguda en niños con una primera ITU
En general, el 57% (IC 95%: 50-64) de los niños con un primer episodio de ITU tuvieron evidencia de anomalías en el estudio con DMSA, consistente con PNA. Como era de esperar, la prevalencia de anomalías con el DMSA varió significativamente entre los 29 estudios incluidos en este análisis (p < 0.001; en 4 estudios no se realizó exploración con DMSA en fase aguda). De los factores investigados a través de la metarregresión, sólo el porcentaje de varones en el estudio estuvo significativamente asociado con la prevalencia de anomalías tempranas con DMSA (p=0.045). Los estudios con una mayor proporción de varones, reportaron menores tasas de anomalías tempranas con el DMSA. Limitando el análisis a los estudios en los que se llevó a cabo la exploración con DMSA en las primeras 72 horas de la ITU índice, a los estudios en los que no se utilizó bolsas colectoras de orina para las muestras, o a estudios que incluyeron sólo niños febriles no se alteraron los resultados de manera significativa. Los niños con RVU tuvieron 1.5 veces (IC 95%: 1.1-1.9) más probabilidades que los niños sin RVU de exhibir resultados consistentes con PNA en el estudio con DMSA de fase aguda (67 vs 49%, p=0.004). La limitación del análisis a los estudios en los que el DMSA se realizó en las primeras 72 horas de la ITU o a estudios en los que no se utilizaron bolsas colectoras no cambió ninguna de las inferencias. Los resultados del análisis de influencia mostraron que ningún estudio por si solo dominó los resultados de este análisis. No se observó evidencia de sesgo de publicación.

3. Prevalencia de reinfección

La incidencia global de ITUs recurrentes por año, a partir de 6 estudios, fue del 8% (IC 95%: 5-11). La incidencia de recurrencias febriles por año, a partir de 3 estudios, fue del 6% (IC 95%: 3-12). Ninguna de las variables clínicas o demográficas examinadas por metarregresión o análisis de sensibilidad se asociaron con la recurrencia de la ITU.

4. Prevalencia de cicatrices renales 5 meses a 2 años después del episodio de ITU inicial

La prevalencia general de cicatrices renales, a partir de 14 estudios, fue del 18% (IC 95%:14 - 23). La limitación del análisis a estudios en los que no se utilizaron bolsas colectoras para la muestra de orina o a estudios que incluyeron sólo niños febriles no alteró los resultados significativamente. La heterogeneidad significativa entre los estudios (p< 0.001) fue aparente. En la metarregresión, el año de publicación se asoció significativamente con la presencia de cicatrices renales (p=0.014), y estudios recientes reportaron una menor prevalencia de daño renal. Los resultados del metaanálisis acumulativo sugieren que las tasas se han mantenido relativamente estables en un 15% (IC 95%: 11-18) desde el año 2002.

En el metaanálisis estratificado, tanto la presencia como el grado del RVU estuvieron significativamente asociados a daño renal. La prevalencia de daño renal fue 2.6 veces (IC 95%: 1.7 a 3.9) más alta entre los niños con RVU que entre los niños sin RVU (41% vs 17%, p <0.001). Las cicatrices renales fueron 2.1 veces (IC 95%:1.4 -3.2) más probables en niños con RVU grados III a V de RVU que entre aquellos con RVU grados I y II (53% versus 25%, p<0.001). Resultados del análisis de influencia mostraron que ningún estudio por si solo dominó significativamente estas estimaciones de riesgo. No se observó evidencia de sesgo de publicación. Los resultados fueron similares cuando el análisis se limitó a los estudios que incluyeron sólo niños febriles, a los estudios en los que no se utilizaron bolsas colectoras, o a estudios que se completaron desde el año 2002.

5. Prevalencia de lesiones preexistentes y aparición de nuevas lesiones en los estudios con DMSA 
La prevalencia de anomalías que fueron morfológicamente consistentes con daño renal preexistente o displasia en el estudio con DMSA de fase aguda se informó desde 4 estudios. Sólo el 0.6% (IC 95%: 0-1) de los niños tenían evidencia de este tipo de lesiones. Otros 4 estudios brindaron información sobre la aparición de nuevas lesiones renales en zonas que no estaban afectadas en la exploración con DMSA de fase aguda. En general, 1.3% (IC 95%: 0.2-2.2), de los niños desarrollaron nuevas lesiones. Teniendo en cuenta la baja tasa de lesiones preexistentes y de lesiones adquiridas nuevas, la mayoría de las anomalías en el seguimiento con DMSA probablemente fueran secundarias a la ITU índice.

Discusión

Este estudio ofrece una visión sistemática del pronóstico de los niños con ITU. Aproximadamente el 25% de los niños con una primera ITU tuvieron RVU, 2.5% tuvieron RVU de alto grado (IV o V), y menos del 1% tenía cicatrices renales preexistentes y/o displasia. Aproximadamente el 57% de los niños con ITU tenían resultados con DMSA en consonancia con PNA. Casi el 8% de los niños experimentaron al menos una ITU más. Aproximadamente el 15% de los niños con una primera  ITU mostró evidencia de daño renal 5 a 24 meses más tarde.

A pesar de que dos revisiones sistemáticas anteriores examinaron el pronóstico de los niños con ITU, su enfoque fue diferente. La revisión de Gordon y col. se centró en si el RVU predice en forma aguda anomalías en el estudio con DMSA. Los autores incluyeron estudios independientemente de la duración entre la ITU índice y el estudio con DMSA, lo que pudo haber introducido un sesgo. La reciente revisión de Faust y col. se centró en responder a una pregunta más estrecha: ¿Qué proporción de los niños con cambios en el DMSA de fase aguda terminan con cicatrices renales? Debido a que las exploraciones con DMSA de fase aguda no se realizan rutinariamente, esta revisión no aborda cuestiones que la mayoría de los médicos o los padres pueden plantear. Además, 10 de 16 estudios utilizados en el cálculo de las tasas de cicatrices renales no reunieron los criterios de inclusión para el estudio de los autores.

Los niños con RVU tuvieron un riesgo más alto de desarrollar PNA y daño renal. El RVU puede potenciar la PNA, facilitando el acceso de bacterias en el riñón. Mayores tasas de PNA pueden conducir a mayores tasas de daño renal. La naturaleza observacional de los datos agrupados en este estudio, sin embargo, no les permite a los autores llegar a conclusiones definitivas sobre las vías causales que condujeron a PNA o cicatrices renales. En consecuencia, es posible que la asociación observada entre RVU y cicatrices renales se atribuya  a la confusión. Se ha argumentado, por ejemplo, que parte de la asociación entre RVU y cicatrización renal podría ser explicado por los índices más altos de displasia renal en niños con RVU. Con las mejoras en la ecografía prenatal de rutina, los riñones displásicos están siendo identificados cada vez con mayor frecuencia en algunos niños (especialmente varones) con RVU de alto grado. Si estas lesiones no son observadas en la ecografía prenatal, podrían confundirse con cicatrices renales adquiridas. Sin embargo, los autores sostienen que en los estudios incluidos en esta revisión, es poco probable que la displasia renal fuera un importante factor de confusión. En primer lugar, la mayoría de los estudios explícitamente excluyeron a los niños con anomalías genitourinarias conocidas. En segundo lugar, la proporción de niños con RVU de alto grado fue relativamente pequeña (2.5%). En tercer lugar, los 4 estudios que examinaron la prevalencia de lesiones compatibles con displasia renal en el estudio temprano con DMSA, todos reportaron una prevalencia relativamente baja de  displasia (0.6%). En cuarto lugar, aunque algunos niños con displasia renal se incluyeron en algunos de los estudios, es poco probable que las grandes diferencias en las tasas de daño renal observadas entre los niños con y sin RVU (41% vs 17%) se puedan explicar por la inclusión de algunos niños con displasia renal. Por último, aún si el RVU y el daño renal no están causalmente relacionados, estos datos sugieren que la identificación del RVU puede ser un método práctico de identificación de los niños en riesgo de daño renal.

Aunque los autores sugieren que la identificación del RVU puede ser importante, el RVU no es ni necesario ni suficiente para el desarrollo de cicatrices renales. De hecho, este análisis muestra claramente que la mayoría de las PNA y de las cicatrices renales se producen en niños sin RVU. Debido a que el RVU no es el único factor de riesgo para daño renal, un enfoque único en el RVU, como ha sido la estrategia dominante durante décadas, es improbable que resulte en grandes reducciones en las tasas de daño renal. Esta hipótesis está apoyada por revisiones recientes.

La decisión acerca de qué pruebas, si son necesarias, deberían llevarse a cabo de forma rutinaria en los niños con ITU está necesariamente basada en muchos factores. Los datos presentados aquí pueden ser utilizados, en cierta medida, como punto de partida. La baja tasa de anomalías preexistentes sugiere que el rendimiento de la ecografía de rutina en los niños que se presentan con una primera ITU y que no tienen anomalías genitourinarias conocidas en la ecografía prenatal probablemente sea bajo. Esto coincide con la literatura reciente: la ecografía modificó el manejo  en menos del 1% de los casos. A pesar de que la cistouretrografía miccional (CUGM) de rutina es necesaria en la identificación de los niños con RVU, ésta es cara e invasiva y puede obviar a una significativa proporción de niños que están en riesgo de daño renal. Por otra parte, un estudio temprano con DMSA puede ser utilizado como prueba de detección. Además de identificar a casi todos los niños con RVU significativo, también puede identificar a la mayoría de los niños con probabilidades de cicatrices renales. Aunque en los niños con un resultado negativo en el estudio con DMSA de fase aguda es poco probable el desarrollo de cicatrices renales, al igual que la CUGM, el DMSA es caro, invasivo, y expone a los niños a la radiación. Por otra parte, no está claro cuál es la mejor estrategia de manejo de la gran cantidad de niños con resultados positivos en el estudio con DMSA de fase aguda (el 57% de todos los niños con infecciones del tracto urinario), la mayoría de los cuales (85%) no tendrán cicatrices renales. Es necesaria investigación adicional para ayudar a determinar estrategias de manejo para los niños con ITU.

La prevalencia de cicatrices renales parece disminuir con el tiempo. Tal vez la amplia disponibilidad de la ecografía prenatal ha llevado a una identificación temprana de los niños con alto riesgo (por ejemplo, aquellos con RVU de alto grado y displasia renal). La inclusión de estos niños en estudios anteriores puede haber llevado a tasas previamente reportadas más altas de daño renal.

El análisis de los autores presenta varias limitaciones. En primer lugar, las diferencias en la cantidad de datos para los subgrupos informados en los estudios originales limitaron la capacidad de los autores para agrupar los datos entre los mismos. Por ejemplo,  no se pudo calcular la prevalencia de cicatrices renales en los niños con RVU grados IV y V (RVU de alto grado), porque la mayoría de los estudios sólo informaron datos para el subgrupo de niños con RVU grados III a V. En segundo lugar, la heterogeneidad entre los estudios puede ser considerada una limitación. Parte de esta heterogeneidad, sin embargo, fue probablemente por las diferencias en la gravedad de la enfermedad de los pacientes incluidos en los diferentes estudios. Se exploraron las razones de estas diferencias y se presentaron datos estratificados de subgrupos menos heterogéneos de pacientes siempre que fuera posible. Además, al limitar la revisión a cohortes bien definidas de  niños con un primer episodio de ITU en quienes el estudio con DMSA se llevó a cabo en forma sistemática, utilizando definiciones rigurosas para el diagnóstico de ITU, y con especial atención a la fecha de realización del DMSA, los autores consideran que esta revisión sistemática proporciona un valioso resumen del pronóstico de los niños con ITU.

Comentario: La infección del tracto urinario es una de las patologías más frecuentes en la infancia, y su manejo aún sigue siendo un tema de controversia. Resulta evidente, como se describe en esta revisión, que ningún estudio por si sólo permite determinar qué pacientes tendrán una evolución desfavorable a partir de un 1º episodio de ITU. Sin embargo, es importante destacar que aquellos pacientes con anomalías urológicas preexistentes y con RVU de alto grado que desarrollan PNA pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar cicatrices renales. La realización de la exploración con DMSA en el momento óptimo, en conjunto con la ecografía y la CUGM, puede ayudar a determinar la presencia de RVU y orientar al médico sobre qué pacientes presentan mayor riesgo de daño renal. Son necesarios nuevos estudios para desarrollar estrategias de manejo adecuadas para estos pacientes

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