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miércoles, 4 de septiembre de 2013

Complicaciones neurológicas e imágenes en niños  con infección crónica activa por EBV  


Infección crónica activa por Epstein Barr Virus (EBV); Estudio retrospectivo sobre complicaciones neurológicas de la infección crónica por EBV.

Dres. Nobutsune Ishikawa, Hiroshi Kawaguchi, Kazuhiro Nakamura and Masao Kobayashi
Pediatrics International (2013) 55, 72–78


Introducción

El Virus de Epstein-Barr (EBV) es un germen común que infecta a los niños. Aunque la infección primaria por EBV es asintomática en la mayoría de los individuos, algunos sufren mononucleosis infecciosa, que generalmente se resuelve espontáneamente después de alcanzar la inmunidad EBV específica. Sin embargo, el EBV puede causar una infección crónica en pacientes aparentemente inmunocompetentes. La infección crónica activa por EBV (ICAEBV) se caracteriza por síntomas crónicos o recurrentes similares a los de la mononucleosis infecciosa tales como fiebre, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. La ICAEBV se asocia con varias complicaciones que amenazan la vida, tales como síndrome hemofagocítico asociado al virus, neumonía intersticial, linfoma, aneurisma de la arteria coronaria, y compromiso del sistema nervioso central (SNC), cuyos mecanismos detallados no se conocen completamente.

Muchas de las complicaciones neurológicas agudas producidas por la infección por EBV han sido descriptas. Además, el EBV se asocia con varias enfermedades de causa desconocida, incluyendo trastornos neurológicos; sin embargo, pocos informes han discutido las complicaciones del sistema nervioso central de la ICAEBV. Morita y colaboradores documentaron calcificaciones en los ganglios basales de los pacientes con ICAEBV, y varios autores posteriormente reportaron el mismo hallazgo. También se pueden producir otras complicaciones del SNC en el curso clínico de la infección crónica por EBV.

En este estudio se presenta el análisis de las complicaciones intracraneales en 14 pacientes pediátricos con ICAEBV en el instituto donde se llevó a cabo el estudio. Se realizaron estudios neurorradiológicos en 10 de los 14 casos, que fueron revisados para revelar el impacto clínico de la ICAEBV sobre el SNC.

Métodos

Se estudiaron retrospectivamente las historias clínicas de los pacientes con ICAEBV internados en el Departamento de Pediatría del Hospital Universitario de Hiroshima entre enero de 1997 y noviembre de 2010. Todos los pacientes cumplieron con los siguientes criterios diagnósticos:  (i) síntomas de mononucleosis infecciosa persistentes o recurrentes, incluyendo fiebre, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, uveítis, neumonía intersticial, hidroa vacciniforme y alteraciones hematológicas, del tracto digestivo, neurológicas y cardiovasculares; (ii) un patrón inusual de anticuerpos anti-VEB, con niveles elevados de antígeno anti-cápside viral (VCA) y anti-antígeno temprano o detección de un aumento del genoma del EBV en los tejidos afectados, incluyendo la sangre, y (iii) una enfermedad crónica que no pudiera ser explicada por otros procesos patológicos conocidos al momento del diagnóstico. Se revisaron los estudios de neuroimágenes realizados en los pacientes.

Para los pacientes que se sometieron a tomografía computada (TC) o resonancia magnética (RM), se obtuvieron los datos clínicos, incluyendo los títulos de anticuerpos contra el EBV, tipo de célula portadora del EBV, y la carga viral. Se compararon las características clínicas y los datos de laboratorio de los pacientes con y sin secuelas neurológicas.

Determinación de células infectadas por EBV
Para determinar qué células portaban al EBV, las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) fueron fraccionadas en células CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD16 +, CD19 +, y CD56 + por citometría de flujo. Los linfocitos fueron inmunomarcados con anticuerpos monoclonales y ordenados utilizando BD FACSAria (BD Biosciences, San Jose, CA, EE.UU.). La eficacia de la separación superó el 98%. El ensayo de hibridación in situ se realizó utilizando la sonda EBER1. Los pacientes fueron definidos como portadores de una infección de tipo células T cuando las células CD3 + constituían el principal grupo de células que albergaban al EBV. Los pacientes se definieron como con infección de células tipo NK cuando las células CD16 + o CD56 + fueron el grupo principal de células infectadas con EBV.

Cuantificación de ADN del EBV
Se extrajo el ADN ya sea a partir de 1 x 106 CMSP o 200 ml de plasma. Se realizó un ensayo de reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en tiempo real como se describe en otros lugares. La cantidad de ADN de EBV se calculó como el número de copias virales por µg de ADN de CMSP o por ml de plasma.

Resultados

Manifestaciones clínicas
Se enrolaron 14 pacientes (cinco varones y nueve niñas; edad al inicio de los síntomas, 1-12 años). Se observaron síntomas neurológicos durante el curso clínico en 4 pacientes y se realizaron estudios neurorradiológicos en 10 casos.

Los pacientes 1 y 2 mostraron anomalías neuro-radiológicas en la región posterior consistentes con el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Aunque la resonancia magnética del paciente 1 y la TC del paciente 2 demostraron plena reversibilidad, 5 meses más tarde, la resonancia magnética del paciente 2 mostró altas intensidades de señal en las imágenes potenciadas en T1 de la región témporo-occipital bilateral como en las imágenes potenciadas en T2 del globo pálido bilateral. Estos pacientes perdieron repentinamente la conciencia durante la quimioterapia, y ambos estuvieron mudos durante varios meses después. Su presión arterial fue de 140/90 y 130/100 mmHg, respectivamente. El paciente 1 se había sometido a un trasplante de células madre (TCM), mientras que el caso 2 no. En ambos pacientes, el tratamiento con ciclosporina A fue sustituido por tacrolimus, y la presión arterial se controló con éxito. Las convulsiones se detuvieron con diazepam por vía intravenosa y rectal. Al inicio del SEPR, no se detectó EBV en la sangre periférica del paciente 1, mientras que se encontró en la médula ósea del paciente 2, pero desapareció después de 3 meses. El líquido cefalorraquídeo no se evaluó en ninguno de los pacientes. El electroencefalograma (EEG) en la fase aguda mostró enlentecimiento difuso, que posteriormente mejoró en ambos pacientes. No se observaron descargas paroxísticas epileptiformes en ese momento. Aunque ambos pacientes recuperaron gradualmente sus niveles de habilidad lingüística y motora anteriores, desarrollaron epilepsia 2 y 5 años más tarde, respectivamente. El paciente 1 tuvo convulsiones parciales complejas y espasmos epilépticos y el paciente 2 tuvo convulsiones parciales complejas. Después del desarrollo de la epilepsia, el EEG inter-ictal mostró complejos de punta-onda en la región frontopolar bilateralmente con generalización en el paciente 1 y descargas pico en la región parietal bilateralmente y de manera independiente en el caso 2. En el paciente 1, las convulsiones fueron refractarias a los fármacos anti-epilépticos, mientras que las del paciente 2 fueron controladas con carbamazepina. Desafortunadamente, el paciente 1 murió repentinamente en su casa por causa desconocida a los 8 años.

El paciente 3, un niño de 8 años de edad, sufrió dolores de cabeza persistentes durante 3 meses. Se sometió a TC y RM, y se observó una calcificación en los ganglios basales bilaterales. No tenía otros síntomas neurológicos, y el dolor de cabeza resolvió espontáneamente.

La paciente 4 tuvo una hemorragia subdural en la hoz del cerebro. Cuando fue intubada para realizar plasmaféresis bajo sedación, se realizó la TC. Sus hallazgos de laboratorio fueron los siguientes: recuento de plaquetas 73 x 109/L, cociente internacional normalizado del tiempo de protrombina 0.87, fibrinógeno 1,92 g/L, dímero D 17,7 mg/L, y producto de degradación del fibrinógeno 18,5 mg/L. Estos datos no sugirieron una coagulación intravascular diseminada (CID). Tres semanas más tarde, una resonancia magnética de seguimiento también mostró una hemorragia subdural más que una calcificación.

El paciente 5 se presentó con pérdida de conciencia durante la primera fase sin tratamiento; sin embargo, se recuperó espontáneamente en unos días, y sus exámenes de resonancia magnética y líquido cefalorraquídeo fueron normales.

El resto de los pacientes no tuvieron síntomas neurológicos o hallazgos neurológicos anormales.

Todos los pacientes fueron tratados con quimioterapia. Los pacientes 1, 3, y 10 se sometieron a TCM. El paciente 1 desarrolló SEPR después del TCM, pero no se detectó EBV en sangre como se informó previamente.

Los pacientes 1 y 9 fallecieron, mientras que los otros permanecen con vida. Ningún paciente estaba infectado con toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, herpes simple o VIH. No se observó anomalía aparente del desarrollo, pérdida de la audición, o epilepsia antes de la aparición de la ICAEBV en ningún paciente.

Datos de laboratorio
En los pacientes que desarrollaron epilepsia, el título de inmunoglobulina G (IgG) VCA  (anti cápside viral) fue de 1:160 en el paciente 1 y 1:80 en el paciente 2. La carga viral en sangre periférica fue de 2,7 x 105  y 1,0 x 104 copias/µg de ADN, respectivamente. En el paciente 3, que tenía calcificación de los ganglios basales, el título de IgG VCA fue de 1:40, y la carga viral fue de 2,0 x105 copias/µg de ADN. Los estudios endocrinológicos no encontraron ninguna anormalidad en el paciente 3. En el paciente 4, que tenía una hemorragia en la hoz del cerebro, el título de IgG VCA fue de 1:320, y la carga viral fue de 1,3 x 104 copias/µg de ADN. Cuando se realizó la TC antes de comenzar la plasmaféresis, la paciente no tenía síntomas neurológicos.

Discusión

El EBV puede causar diversas alteraciones neurológicas, incluyendo encefalitis aguda, encefalomielitis diseminada aguda, meningitis, neuritis craneal, cerebelitis, síndrome de “Alicia en el país de las maravillas”, parálisis del nervio facial, macrocefalia progresiva, enfermedad encefálica prolongada y calcificaciones intracraneales. Aunque los trastornos neurológicos asociados con la infección aguda por EBV se describen con frecuencia, pocas complicaciones del sistema nervioso central relacionadas con la ICAEBV han sido reportadas. En este estudio se reportaron cuatro de estas complicaciones en pacientes pediátricos con ICAEBV, incluyendo dos casos de desarrollo de epilepsia después del  SEPR, una calcificación de los ganglios basales, y una hemorragia de la hoz del cerebro.

El diagnóstico de SEPR se basa en síntomas clínicos característicos que se desarrollan en unas pocas horas y consisten en dolores de cabeza, alteración de la conciencia, trastornos visuales y convulsiones; los hallazgos neurorradiológicos predominantemente implican cambios posteriores (parieto-occipitales) en la sustancia blanca sub-cortical. Es decir, el SEPR es definido como un síndrome clínico-radiológico que tiene múltiples causas. El SEPR puede ocurrir en personas con diversas condiciones médicas, aunque muchos informes describen una relación entre la enfermedad renal, el embarazo o la quimioterapia inmunosupresora y el mencionado síndrome. Aunque muchos pacientes con ICAEBV se tratan con quimioterapia intensiva, la infección por EBV asociada a SEPR es rara vez informada; sin embargo, esta complicación se produjo en el 14% de esta serie (dos de 14 pacientes), lo que implica que no es tan rara. La médula ósea del paciente 2 era ADN positiva para EBV cuando se diagnosticó el SEPR en base a los síntomas clínicos característicos y los hallazgos radiológicos. El ADN del EBV fue detectado en la médula ósea hasta 3 meses después de la aparición del SEPR, lo que sugiere que el EVB contribuyó a los déficits neurológicos prolongados; sin embargo, como no se examinó el líquido cefalorraquídeo, fue difícil decir si la invasión directa del SNC por el EVB tuvo algún efecto. El mecanismo detallado del SEPR es poco claro, aunque se ha especulado que un desajuste en la autorregulación cerebral que resulta en edema vasogénico podría contribuir al desarrollo del SEPR. La hipertensión basada en un estado de inmunosupresión podría desempeñar un papel crucial en el desarrollo del SEPR; sin embargo, también se produce en pacientes no hipertensos. Ambos pacientes del estudio desarrollaron hipertensión temporalmente durante el tratamiento con ciclosporina A, por lo que se postula que el inicio en estos casos estaba relacionado con hipertensión asociada a ciclosporina A.

El SEPR fue considerado originalmente como "reversible" con buena recuperación; sin embargo, no siempre es reversible, en particular en términos clínicos. Aunque recientemente se estableció que algunos pacientes desarrollan secuelas neurológicas, incluyendo epilepsia, el desarrollo de la epilepsia ha sido una complicación rara en el SEPR. Los 2 pacientes de la serie desarrollaron epilepsia, en los que fue una de las secuelas tardías meses después de la recuperación del deterioro neurológico prolongado. La RM del paciente 1 demostró reversibilidad completa mientras que la del paciente 2 no. En particular, el caso del paciente 1 sugirió injurias permanentes no discernibles con técnicas de imágenes convencionales desarrolladas a nivel de la corteza cerebral. Aunque no se sabe cómo afecta el EBV a la fisiopatología del SEPR, se debe ser consciente que el SEPR seguido por epilepsia puede desarrollarse en pacientes pediátricos con ICAEBV.

Morita y colaboradores reportaron calcificación de los ganglios basales en pacientes pediátricos con ICAEBV. Ellos sugirieron  una relación entre la calcificación de los ganglios basales y la edad del paciente. La calcificación fue detectada en niños en edad escolar, pero no pudo ser detectada en los niños más pequeños. La edad del paciente fue consistente con esto.  Kimura y colaboradores documentaron calcificación de los ganglios basales en el 20% de los pacientes con ICAEBV. En esta serie, la calcificación de los ganglios basales se observó en el 10% (uno de cada 10 casos registrados se sometieron a estudios de neuroimágenes). Las calcificaciones intracraneales en los niños se asocian con diversas condiciones médicas, incluyendo enfermedades infecciosas, tales como infecciones congénitas por toxoplasma, rubeola, citomegalovirus, herpes simple, y otras (TORCH), infección por VIH e infección crónica por EBV. Los ganglios basales se ven afectados en su mayor parte en comparación con otras regiones intracraneales, tales como el cerebelo y la sustancia blanca cerebral en pacientes pediátricos infectados por VIH. El mecanismo patológico no se entiende completamente, pero es posible que factores similares causen calcificación de los ganglios basales en pacientes pediátricos con ICAEBV. En los pacientes con ICAEBV, se postuló que una injuria directa a los ganglios basales por el EBV o la exposición a citoquinas producidas por las células inflamatorias puede conducir a la calcificación debido a la vulnerabilidad del sistema nervioso inmaduro. Se propuso un patrón común de calcificación cerebral, en el que la calcificación intracraneal puede ser causada por un desequilibrio entre las señales de actividad celular y la energía disponible para la ejecución. La ICAEBV puede afectar el equilibrio del calcio a nivel celular en las células neuronales vulnerables en desarrollo. Además, se ha informado una presión intracraneal elevada asociada con calcificación de los ganglios basales en un paciente con ICAEBV. Esto llevó a los autores a plantear la hipótesis de que el dolor de cabeza en uno de los pacientes fue causado por el aumento de la presión intracraneal. Como en los casos anteriores, el paciente no presentó alteraciones endocrinológicas, síndrome de  inmunodeficiencia adquirida, o infección por TORCH. La calcificación de los ganglios basales es un hallazgo neurorradiológico específico en pacientes pediátricos con ICAEBV.

Se halló una hemorragia restringida casual en el 10% (uno de los 10 pacientes evaluados mediante exámenes neurorradiológicos) de esta serie. Raramente se informó hemorragia intracraneal relacionada con la infección por EBV. En el caso que presentó una hemorragia de la hoz del cerebro, no había antecedentes de trauma o síntomas neurológicos. Esa paciente no desarrolló ninguna secuela neurológica. Sus datos de laboratorio mostraron un conteo bajo de plaquetas, pero esto no condujo a CID. Esto implica que una hemorragia intracraneal asintomática puede complicar los trastornos hematológicos asociados a ICAEBV sin CID. Fernando y colaboradores indicaron que los hallazgos en las neuroimágenes de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) podrían solaparse con los de un traumatismo craneal no accidental, que puede ser compatible con este paciente. La relación entre la hemorragia de la hoz del cerebro y la ICAEBV no está clara; sin embargo, la hemorragia intracraneal siempre se debe considerar en la ICAEBV asociada a LHH.

En cuanto al tipo de célula infectada, el EBV infectó las células T de tres pacientes con complicaciones del sistema nervioso central, y las células NK en un paciente. Los pacientes con células T infectadas presentaron SEPR, hemorragia intracraneal, y pérdida de la conciencia de causa desconocida. El paciente con células NK infectadas tenía calcificaciones intracraneales.

Los autores no han podido encontrar una relación entre las complicaciones del sistema nervioso central y el tipo de célula infectada debido al pequeño número de pacientes; sin embargo, los estudios anteriores detectaron predominantemente calcificaciones en los ganglios basales de los pacientes con células tipo NK. El paciente con calcificación de los ganglios basales también tenía infectadas las células NK. La calcificación intracraneal puede ocurrir en pacientes con células tipo NK.

Este estudio reveló que pueden ocurrir diversas complicaciones del sistema nervioso central durante el curso clínico de la ICAEBV pediátricas, a pesar que los mecanismos patológicos detallados no se conocen.

El SEPR en sí mismo no es una complicación directa de la ICAEBV, pero un posible efecto adverso relacionado con el tratamiento en estos pacientes. La hemorragia intracraneal tampoco puede ser excluida de una asociación con el tratamiento o bien puede ocurrir durante el curso clínico de la enfermedad, que incluye anormalidades neurorradiológicas asintomáticas. Por consiguiente, debe considerarse el examen neurorradiológico en pacientes sin síntomas neurológicos.

Sumado a los hallazgos radiológicos únicos durante el curso natural, pueden ocurrir secuelas neurológicas significativas asociadas a la quimioterapia. La quimioterapia es un tratamiento importante para la ICAEBV, y es necesario que la epilepsia después del SEPR sea reconocida como una posible complicación, que es rara en el SEPR por otras causas. Se necesita un estudio más grande para aclarar el impacto en el SNC de la ICAEBV pediátrica.

Comentario: Si bien los trastornos neurológicos asociados con la infección aguda por EBV se describen con frecuencia, también se han reportado algunas complicaciones del sistema nervioso central relacionadas con la ICAEBV. En este estudio se evaluaron 14 pacientes pediátricos con ICAEBV, (10 de los cuales contaban con neuroimágenes) donde se demuestran cuatro de estas complicaciones incluyendo dos casos de desarrollo de epilepsia posteriores al tratamiento del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), una calcificación de los ganglios basales, y una hemorragia de la hoz del cerebro.

Este estudio reveló que pueden ocurrir diversas complicaciones del sistema nervioso central durante el curso clínico de la ICAEBV pediátrica, aunque los mecanismos fisiopatológicos no se conocen completamente. Los autores no han podido encontrar una relación entre las complicaciones del sistema nervioso central y el tipo de célula infectada debido al pequeño número de pacientes. Sumado a los hallazgos radiológicos durante el curso natural, pueden ocurrir secuelas neurológicas significativas asociadas al tratamiento con quimioterapia. Se necesita un estudio de mayor magnitud para aclarar el impacto en el SNC de la ICAEBV pediátrica.