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jueves, 5 de septiembre de 2013

Mastocitosis sistémica: Generalidades, patogénesis y tratamiento

Hay una heterogeneidad significativa dentro de los subgrupos de la OMS; sin embargo, en un estudio, los pacientes con MSI conformaron el subgrupo más grande y fueron significativamente más jóvenes al momento de la presentación.

Pardanani y cols. Hematol Oncol Clin N Am 26 1117–1128( 2012)
slaai.org


Generalidades de la enfermedad, clasificación y diagnostico

El descubrimiento de las células cebadas en 1878 se acreditó a Paul Ehrlich, quien fue el primero en describir células que se teñían con tintes metacromáticos, como el azul de toluidina, a las cuales llamó mastocitos (MC). Los MC son células de estirpe mieloide que se producen a partir de precursores en la medula ósea (MO), más específicamente de progenitores hematopoyéticos CD34+ y KIT+. La mastocitosis es una mieloproliferación clonal derivada de células madres caracterizada por el crecimiento anormal y acumulación de MC neoplásicos en uno o más órganos; es 1 de las 8 subcategorías de neoplasias mieloproliferativas (NMPs) de acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides. 

La presentación clínica de la mastocitosis es variada, y los pacientes pueden no encajar dentro de la descripción clásica; principalmente, una historia prolongada de urticaria pigmentosa (UP) seguida por una aparición insidiosa de eritema, dolor abdominal tipo cólico, diarrea y dolor óseo. Otras manifestaciones de la enfermedad incluyen osteopenia, hepatoesplenomegalia y anormalidades de la sangre y la MO. A diferencia de los casos pediátricos, muchos adultos con lesiones cutáneas tipo UP tienen enfermedad sistémica (es decir, mastocitosis sistémica) en el momento de la presentación, una condición generalmente confirmada mediante una biopsia de MO. 

El sistema de la OMS clasifica la mastocitosis en la siguientes categorías: (1) mastocitosis cutánea (limitada a la piel; cuyas variantes incluyen UP, mastocitosis cutánea difusa y mastocitoma solitario cutáneo), (2) mastocitoma extracutáneo (tumor unifocal no destructivo de MC con grado bajo de células atípicas), (3) sarcoma de MC (tumor unifocal destructivo con MC pobremente diferenciados, y tendencia a hacer metástasis y/o evolucionar a leucemia mastocítica [MCL]) y (4) mastocitosis sistémica (MS). Esta última se divide en 4 subcategorías:), MS indolente (MSI; sin evidencia de disfunción de órganos extracutáneos), MS agresiva (MSA; presencia de disfunción de órganos extracutáneos) MS asociada con enfermedad por otra clona hematológica de estirpe diferente a los MC (MS-AHNMD) y leucemia MC (LMC).


El diagnóstico requiere examen de la MO, que incluye tinciones inmunohistoquímicas para triptasa de MC o CD117 (receptor KIT). El criterio diagnóstico histológico para involucro de órganos extracutáneos si la invasión de MO no se estableció hasta el momento. Los MC pueden no identificarse por tinciones estándares, tales como Giemsa, particularmente cuando los MC exhiben hipogranulación significativa o morfología nuclear anormal. En contraste, la triptasa es un marcador sensible e identifica prácticamente a todos los MC sin importar el estado de maduración o activación o la localización tisular; sin embargo, ni la inmunotinción para triptasa ni el CD117 pueden distinguir entre MC normales o neoplásicos. Los MC neoplásicos usualmente expresan CD25 y/o CD2 (principalmente el primero), y la detección de la expresión anormal de por lo menos 1 de los 2 antígenos cuenta como un criterio diagnóstico menor de acuerdo al sistema de la OMS. Consecuentemente, los estudios de inmunotinción facilitan la distinción morfológica e inmunofenotípica entre MC normales (redondos y CD25 negativos) y anormales (forma de huso y CD25 positivos), respectivamente. 

El hallazgo histológico patognomónico en la MO es la presencia de agregados multifocales de MC, densos, frecuentemente en lugares perivasculares y/o paratrabeculares. Estos agregados pueden ser relativamente monomórficos, compuestos principalmente por MC fusiformes, o pueden ser polimórficos con MC mezclados con linfocitos, eosinófilos, neutrófilos, histiocitos, células endoteliales y fibroblastos. Los eosinófilos se encuentran más comúnmente en la periferia de los agregados de MC, pero también se puede ver aumento de los eosinófilos en las áreas no infiltradas. La identificación de la mutación KITD816V y los niveles séricos elevados de triptasa (>20 ng/ml) cuentan como criterios diagnósticos menores de acuerdo al sistema de la OMS. Se documentaron niveles séricos elevados de triptasa en pacientes con malignidades mieloides no relacionadas a MS, como leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide crónica (LMC); por lo tanto, los desórdenes mieloides deben excluirse antes de que los niveles séricos elevados de triptasa puedan considerarse como apoyo en el diagnóstico de MS. Además, los niveles totales de triptasa sérica también pueden estar elevados durante la anafilaxia o una reacción alérgica grave.

Patogénesis

Los MC retienen la expresión de KIT en la superficie celular en niveles elevados de maduración, y se mostró que la interacción entre el KIT y el factor de células madre (SCF) promueve la proliferación, la maduración, la adhesión, la quimiotaxis y la supervivencia de los MC. Consecuentemente, se encontró que las mutaciones de ganancia de función en el KIT, particularmente la mutación D816V, ocurren en la mayoría de los pacientes adultos con MS, independientemente del subtipo de MS de la OMS. 

Otras mutaciones somáticas menos comunes (<5%) en el KIT identificadas en el adulto con MS incluyen V560G, D815K, D816Y, insVI815-816, D816F, D816H y D820G. Estudios recientes sugieren que la mastocitosis pediátrica también es de naturaleza clonal, y se asocia a mutaciones germinales o adquiridas que activan el KIT. En un estudio que tamizaba mutaciones de KIT en el DNA de lesiones cutáneas, el 42% de los casos albergaba mutaciones de aminoácido dirigidas al KITD816; en el 44% de los casos, se encontró que las alteraciones genéticas heterogéneas involucran los exones 8 y 9, los cuales codifican el quinto dominio de la inmunoglobulina (D5) y la región extracelular cercana al dominio transmembrana. De forma similar al KITD816V, cada mutación en los exones 8 y 9 que se interrogó funcionalmente se encontró que activa constitutivamente la actividad cinasa del KIT. Otras mutaciones germinales raras en el KIT que se dirigen al dominio transmembrana y que se asocian con la mastocitosis familiar incluyen F522C y A533D.

La cuestión de si otros eventos genéticos, además mutaciones genéticas que activan el KIT, son necesarios para la transformación neoplásica de los MC y la expresión completa del fenotipo de mastocitosis, aun está por esclarecerse. Esto queda ilustrado por la historia natural divergente de la mastocitosis de inicio en la infancia y la mastocitosis de inicio en la edad adulta; aunque ambas se asocian con mutaciones que activan al KIT, la primera exhibe de forma predominante una limitación cutánea que tiene regresión espontánea con la edad. 

En contraste, la mastocitosis de inicio en la edad adulta se caracteriza por un involucro multiorgánico persistente, usualmente con una neoplasia hematológica concurrente sin MC. Los datos experimentales de modelos múridos no fueron concluyentes en este aspecto; en ratones transgénicos que expresan el KITD816V en MC maduros (impulsados por el promotor de la quimasa), sólo un subconjunto (30%) de los ratones desarrollaron una forma limitada de mastocitosis (algunos con enfermedad limitada a piel) a una edad mayor (12-18 meses). La penetrancia incompleta de esta enfermedad en este modelo sugiere que son necesarias mutaciones somáticas adicionales para una transformación completa de los MC, o que el procesamiento y el tráfico intracelular de KITD816V son anormales en las células múridas, así se compromete la transmisión de señales del receptor mutante en este escenario de cruces de especies. 

En otro modelo transgénico de ratón, la expresión condicional del KITD814V múrido fue impulsada por el promotor KIT. Cuando el KIT mutante se expresó en células somáticas de ratones adultos, los animales desarrollaron mastocitosis marcada con 100% de penetrancia a una edad temprana, con infiltrados de MC en la piel y otros órganos, más frecuentemente nódulos linfáticos y colon. Este fenotipo reprodujo algunas de las características de la MS agresiva humana y aproximadamente la mitad de los ratones desarrollaron una neoplasia hematológica de estirpe diferente a los MC, más frecuentemente una enfermedad leucémica derivada de un precursor celular inmaduro de células B. La gravedad de la enfermedad de MC se atenuó de forma marcada cuando la expresión de KIT814V en este modelo se limitó a MC más maduros. Aunque la mitad de los ratones desarrollaron tumores de MC, esta enfermedad ocurrió significativamente más tarde y progresó de forma más lenta; aunque, hay preocupación, de que el fenotipo atenuado pueda reflejar una expresión transgénica baja en este modelo. 

De forma acumulada, los datos sugieren que los efectos de la transmisión de señales constitutiva del KIT dependen de la etapa del desarrollo de la célula afectada por la mutación de ganancia de función. Tal como se observó en pacientes con mastocitosis, las mutaciones dirigidas a progenitores indiferenciados resultan en involucro multilinaje y expresión de un fenotipo de enfermedad sistémica grave; en contraste, las mutaciones que se dirigen a progenitores propios de los MC o MC maduros resultan en formas más leves de la enfermedad.

Recientemente, un nivel alto de expresión del factor de transcripción asociado a microoftalmia (FTMI), un factor de transcripción crítico para el desarrollo de los MC, se demostró en especímenes de biopsias de MO de pacientes con MS. Se ha encontrado que el aumento de la expresión del FTMI depende de la transmisión de señales del KIT tanto en MC normales y malignos. Ya que los niveles de mRNA FTMI no cambian significativamente con la transmisión de señales del KIT, se sugirió regulación postranscipcional de la expresión del FTMI. Un escrutinio de orden de MC identificó disminución de la expresión de miR-539 y miR-381 por la transmisión de señal del KIT; se demostró que ambos miRNAs reprimieron la expresión del FTMI por medio de sitios conservados de unión en la región no traducida 3’. Estos datos sugieren que la expresión aumentada del FTMI puede ser un contribuidor importante a la proliferación celular en la mastocitosis e ilustran el rol de los defectos genéticos adicionales que pueden cooperar con las mutaciones del KIT al contribuir a la conversión al fenotipo de los MC totalmente trasformados. Aunque, se debe destacar, que la expresión alta del FTMI no se encontró en todos los  casos de mastocitosis y el gen crítico blanco del FTMI implicado en la proliferación de MC aún no se identifica.

El TET2 (miembro  de la familia oncogén TET 2) es un gen supresor putativo de tumor localizado en el cromosoma 4q24. Las mutaciones TET2 se describieron por primera vez en pacientes con neoplasias mieloproliferativas (MPN) positivas para JAK2V617F. Más tarde, las mismas mutaciones se encontraron en MPN negativas para JAK2V617F. Las mutaciones TET2 ya se describieron en otras malignidades mieloides, como MS, SMD y LMA. En un estudio, la frecuencia de la mutación del TET2 en MS fue de 29% y las mutaciones TET2 se asociaron con monocitosis. En este análisis preliminar, las mutaciones TET2 se segregaron en conjunto con el KITD816V pero no parecen tener un impacto independiente en la sobrevida. En general, el rol patogénico y/o el impacto pronóstico de las mutaciones TET2 en la MS permanecen poco claros.

Estratificación del riesgo  tratamiento

El tratamiento de la MS del adulto es altamente individualizado y el primer paso más práctico para estadificar el riesgo de pacientes recién diagnosticados es su caracterización de acuerdo al sistema de clasificación de la OMS de 2008. En general, la esperanza de vida de los pacientes adultos con MS parece ser más corta en comparación con controles de igual edad y género, donde la mayoría de las muertes en este grupo se presentan dentro de los primeros 3 a 5 años después del diagnóstico. 

Hay una heterogeneidad significativa dentro de los subgrupos de la OMS; sin embargo, en un estudio, los pacientes con MSI conformaron el subgrupo más grande y fueron significativamente más jóvenes al momento de la presentación (edad media 49 años) y tuvieron una prevalencia mayor (más de dos terceras partes) de lesiones cutáneas parecidas a la UP, síntomas de liberación de mediadores de los MC (SLMMC), y síntomas gastrointestinales, pero tuvieron significativamente menos síntomas constitucionales o hepatoesplenomegalia (<20%), en comparación con pacientes con MSA y MS-AHNMD. Su sobrevida media fue de 198 meses, la cual no fue significativamente diferente de aquella de la población control de EUA de igual edad y sexo. La edad avanzada fue la principal determinante de menor sobrevida; el riesgo general de transformación a leucemia aguda o MSA fue bajo (<1% y 3%, respectivamente) pero fue significativamente mayor en la MS latente (18%). 

La MS-AHNMD fue el segundo subgrupo de MS más común; la gran mayoría de estos pacientes (~90%) tuvo una neoplasia mieloide asociada. La sobrevida media general en la MS-AHNMD fue de 24 meses. Los pacientes con MS asociada a una MPN tuvieron una sobrevida media significativamente mayor (31 meses) en comparación con aquellos con leucemia mielomonocítica crónica asociada (15 meses), SMD (13 meses) o leucemia aguda (11 meses). La transformación leucémica se observó en 13% de los pacientes con MS-AHNMD en general, y fue significativamente más frecuente en la MS-SMD (29%). La presencia de eosinofilia no tuvo valor pronóstico independiente. La MSA fue el tercer subgrupo más común; aproximadamente la mitad de los pacientes presentaron síntomas constitucionales y hepatoesplenomegalia, una cuarta parte de ellos presentó linfadenopatía, anemia grave (hemoglobina <10 g/dl), o trombocitopenia (plaquetas <100 x 109/L), y alrededor de 40% tuvo leucocitosis y/o niveles séricos notablemente elevados de triptasa (>200 ng/ml). La sobrevida media general en la MSA fue de 41 meses y la transformación leucémica ocurrió en 5% de los pacientes. La LMC se vio en 1% de los casos; el pronóstico fue pésimo, con una sobrevida de sólo 2 meses.

Además del subtipo de MS de la OMS, se demostró  que una supervivencia menor se asociaba a la edad avanzada, los antecedentes de pérdida de peso, la anemia, la trombocitopenia, la hipoalbuminemia y el exceso de blastos en la MO.

En general, el tratamiento de la MS es guiado sólo a una extensión limitada por hallazgos moleculares específicos. En general, la promesa de una “terapia dirigida” verdadera en la gran mayoría de los pacientes con MS (similar a la terapia con imatinib en la LMC) aún está por realizarse. Para los raros pacientes con MS con una mutación transmembrana del KIT (por ejemplo, F522C o K509I), se pueden observar respuestas clínicas dramáticas al imatinib. Sin embargo, para la mayoría de los pacientes con MS definida por la OMS, el tratamiento es en su mayoría paliativo; la experiencia con el trasplante alogénico de células madre es muy limitada para poder comentar al respecto. La presencia de MCMRS (por ejemplo, prurito, urticaria, angioedema, rubor, náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, ataques anafilactoides episódicos), disfunción orgánica causada por infiltración directa de MC (por ejemplo, hiperesplenismo, fracturas patológicas) o enfermedad cutánea sintomática, son las principales indicaciones para el tratamiento. El tratamiento de MCMRS incluye evitar los factores desencadenantes y el uso de antagonistas de histamina y cromolín sódico. La fototerapia en ocasiones es útil para la enfermedad cutánea, como la UP. El tratamiento con agentes citorreductores que típicamente se utilizan en el caso de MSA y SM-AHNMD puede ser necesario para casos refractarios de MCMRS y enfermedad cutánea. Otras medidas de soporte incluyen el uso juicioso de transfusiones de células rojas y el tratamiento de la osteoporosis.

Los siguientes agentes citorreductores se usan con frecuencia en el tratamiento de la MS en la práctica clínica:

1. El interferón (IFN)-α: el IFN-α se considera comúnmente como el tratamiento citorreductor de primera línea en la MS sintomática. Se demostró que mejora los síntomas cutáneos, gastrointestinales y sistémicos asociados con la degranulación de los MC. El IFN-α también puede tener un impacto favorable en la enfermedad esquelética por medio de su habilidad de mejorar la densidad ósea. La frecuencia de respuesta mayor es aproximadamente 20 a 30%, y la administración concomitante de prednisona puede mejorar la eficacia (hasta 40% mayor tasa de respuesta) y tolerancia al tratamiento con IFN-α. La respuesta al tratamiento puede tardar hasta un año o más. El tratamiento con IFN-α se complica con frecuencia (hasta 50%) por toxicidad, además de síntomas parecidos a la influenza, dolor óseo, fiebre, citopenia, depresión e hipotiroidismo; por lo tanto, una proporción significativa de los pacientes descontinúan el tratamiento por los efectos adversos. El tratamiento con IFN-α continúa por lo general mientras se observe respuesta y no haya efectos adversos intolerables.

En un estudio, 47 pacientes recibieron IFN-α con o sin prednisona; la dosis media semanal fue de 15 MU por semana (3.5-30 MU por semana) y la dosis inicial de prednisona fue de 20 a 60 mg por día con una disminución en el transcurso de semanas o meses en algunos pacientes. En 40 pacientes evaluables, la tasa de respuesta global (TRG) fue de 53% (MSI y MSA 60%; SM-AHNMD 45%). La duración media general de respuesta fue de 12 meses (rango 1-67 meses). Las respuestas no fueron significativamente diferentes cuando se compararon pacientes que recibieron o no prednisona. La ausencia de síntomas relacionados a mediadores sistémicos se asoció de forma significativa con una respuesta menor al IFN-α; 41% en contra de 77%, respectivamente. Las toxicidades principales fueron fatiga, depresión y tromboticopenia.

2. La 2-clorodesoxiadenosina (cladribine o 2-CdA): los datos acumulados indican que el tratamiento con 2-CdA tiene actividad terapéutica en todos los subtipos de MS, incluso LMC. El 2-CdA se reserva por lo general para el tratamiento de pacientes que requieren disminución en la carga de MC, y/o son intolerantes o tienen enfermedad refractaria al IFN-α. La toxicidad potencial del 2 CdA incluye mielosupresión marcada y ocasionalmente prolongada, así como inmunosupresión con riesgo aumentado de infecciones oportunistas.
En un estudio, el 2-CdA se administró a 26 pacientes (8 como primera línea); la dosis fue de 5 mg/m2 al día o 0.13 a 0.17 mg/kg por día por 5 días como una infusión intravenosa de dos horas, y el número promedio de ciclos de tratamiento fue de 3 (rango 1-9). La respuesta al tratamiento se evaluó en 22 pacientes y la TRG fue de 55% (TRG en MSi, MSa y SM-AHNMD fue de 56%, 50% y 55% respectivamente). La duración media de la respuesta fue de 11 meses (rango, 3-74 meses). La presencia de células mieloides inmaduras circulantes se asoció de forma significativa con una menor respuesta a 2-CdA (0 vs 75%). Las mayores toxicidades fueron mielosupresión e infección. En la cohorte general (n = 80), la repuesta al tratamiento no fue significativamente diferente según el estado de la mutación de KITD816V o TET2.

3. El mesilato de imatinib (MI): el MI demuestra una eficacia in vitro en contra del KIT tipo salvaje y ciertas mutaciones KIT transmembrana (F522C) y yuxtamembrana (V560G), pero no a las mutaciones del dominio común de la cinasa (D816V). Notablemente, no todas las mutaciones yuxtamembranales son sensibles al MI (por ejemplo, V559I). Aunque el MI se aprobó por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la MS (la indicación de etiqueta es el tratamiento de pacientes adultos con MSA sin la mutación del KITD816 o con estado de la mutación KIT desconocido), tiene un papel limitado en el tratamiento de pacientes no seleccionados con MS, ya que la mayoría de los pacientes probablemente guardan la mutación resistente a MI KITD816V. Los casos raros de MS que guardan una mutación KIT sensible a MI, o en aquellos que no tienen mutación KITD816, pueden ser candidatos apropiados para el tratamiento con MI.

En un estudio, MI se administró a 19 pacientes con MS (pacientes FIP1L1-PDGFRA se excluyeron para este análisis); la dosis media inicial fue de 400 mg por día (rango 100-40  mg por día), y la dosis de mantenimiento en pacientes con respuesta varió de 200 a 400 mg por día. En 22 pacientes evaluables, la TRG fue de 18% (TRG en MSI, MSa y SM-AHNMD fue de 14%, 50% y 9% respectivamente), la duración media de la respuesta fue de 19.6 meses (rango, 9-69 meses). La mayoría (86%) de los pacientes tratados con MI fueron positivos para KITD816V; la TRG en pacientes positivos y negativos para la mutación fue de 17% y 33%, respectivamente. Ninguno de los 6 pacientes con MS asociada a eosinofilia respondió al tratamiento; todos fueron positivos para KITD816V. Las mayores toxicidades incluyeron diarrea y edema periférico; 2 pacientes presentaron neumonitis intersticial.

4. La hidroxiurea (HU): la HU es más útil en el tratamiento de la MS-AHNMD, en la cual su beneficio clínico se origina de su actividad mielosupresora. Aunque la HU no presenta sin embargo ninguna actividad inhibitoria selectiva para los MC.

En un estudio, la HU se utilizó principalmente en pacientes con MS-AHNMD (n=28) en un rango de dosis de 500 mg cada tercer día a 2000 mg al día. Veintiséis pacientes fueron evaluables para respuesta con una TRG de 19%, que se reflejó por control de la trombocitosis, leucocitosis y/o hepatoesplenomegalia. La duración media de la respuesta fue de 31.5 meses (5-50 meses); la principal toxicidad fue mielosupresión.

5. Tratamientos en investigación: las terapias en investigación incluyen dastanib, midostaurina (PKC412) y mesilato de masatanib (AB1010), las cuales se describen de forma más extensa en el artículo de revisión por Pardanani.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz        Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles             Profesor
Dr. José Julio Gutiérrez Mujica                Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann           Profesor