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sábado, 27 de julio de 2013

Amenorrea hipotalámica funcional


Diagnostico y tratamiento: Un grupo de especialistas aconseja que el estado menstrual sea considerado un “signo vital” en las visitas clínicas de las mujeres con amenorrea hipotalámica funcional.

Dra. Catherine M. Gordon
N Engl J Med 2010;363:365-71.


Presentación de un caso

Una joven de 16 años consulta para la evaluación de su amenorrea secundaria. Tuvo la menarca a los 12 años y desde el que comenzó a correr por ejercicio y deporte, a los 14 años, comenzó a tener oligomenorrea e hipomenorrea. Tuvo la última menstruación 6 meses atrás, adelgazó 2,3 Kg. en los últimos 3 meses y relata 1-2 semanas de dolor en el pie derecho. Habitualmente corre 10 Km. por día, al menos 5 veces por semana. En el examen físico, el índice de masa corporal (IMC) es 19. Presenta dolor a la palpación a lo largo del cuarto y quinto maçetatarsianos; aparte de este signo, el examen físico es normal. ¿Cómo debe ser evaluado y manejado este caso?

Problema clínico

La amenorrea hipotalámica (AH) funcional se caracteriza por la ausencia de menstruaciones debido a la supresión del eje Talámo-hipófiso-ovárico (EHHO), en el cual no se identifican enfermedades anatómicas u orgánicas. Las adolescentes o las mujeres jóvenes con este problema presentan amenorrea de 6 meses de duración o más. En las adolescentes, cuando esta condición se presenta durante el período inicial posmenarca puede ser difícil de diferenciarla de la inmadurez del eje EHHO. Sin embargo, varios informes indican que, en las adolescentes, los ciclos menstruales no duran más de 45 días durante ese período.

Se han reconocido tres tipos principales de AH: la asociada al estrés, a la pérdida de peso y al ejercicio. Esta clasificación reconoce que las mujeres que están en su peso normal o por debajo de él pueden estar afectadas, pero en muchos casos, los tres factores coinciden. Independientemente de los disparadores específicos, la AH se caracteriza por la supresión de la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Se han descrito muchos otros cambios fisiológicos que ocurren en esta condición, incluyendo la actividad del EHHO (con mayor secreción de hormona liberadora de corticotrofina (CRH), hormona adrenocorticotrofina, cortisol y opioides endógenos) y los trastornos del EHHO (incluyendo un nivel bajo a normal de tirotrofina, el aumento de la triiodotironina reversa y un nivel bajo de triiodotironina) representando el patrón de “enfermedad eutiroidea” observado en la enfermedad crónica y la inanición.

El factor más importante en la pérdida de peso y las formas de AH inducidas por el ejercicio parece ser el déficit calórico (que puede ocurrir independientemente del peso corporal). La leptina parece representar un papel importante en la regulación de la disfunción hipotalámica habiéndose comprobado que su administración induce la pulsatilidad de la GnRH y la menstruación.

La AH refleja el estado de deficiencia estrogénica, la cual puede comprometer la acumulación de masa ósea en las mujeres jóvenes. En presencia de amenorrea, el ejercicio que beneficia al esqueleto puede verse comprometido.  El termino “triada de la mujer atleta” se refiere a la interrelación entre la ingesta de bajas calorías (con o sin un trastorno de la alimentación), la amenorrea y la osteoporosis.  

Estrategias y evidencias
Diagnóstico

Antecedentes
La American Academy of Pediatrics y el American College of Obstetricians and Gynecologists aconsejan que el estado menstrual sea considerado un “signo vital” en las visitas clínicas de rutina, dada la importancia de los estrógenos para el hueso y otros tejidos. En las adolescentes cuyo ciclo menstrual asumió un patrón regular antes del comienzo de la amenorrea, la evaluación no difiere sustancialmente de la de los adultos. Aparte del embarazo, el síndrome de la AH y el síndrome del ovario poliquístico son las causas más frecuentes de amenorrea secundaria. Al considerar los antecedentes debe estudiarse si hubo pérdida de peso, trastornos alimentarios, ejercicio excesivo y estrés psicosocial.

Se debe interrogar a las pacientes sobre el ejercicio y los hábitos dietéticos, incluidos los antecedentes de atracones y purgas y factores estresantes recientes. Entre las estudiantes de la escuela secundaria, las jóvenes que admiten la provocación de los vómitos para controlar su peso entre 1 y 3 veces por mes eran un 60% más propensas a tener menstruaciones irregulares que las que no vomitaban (después del ajuste por el IMC, la edad y la raza o grupo étnico). La pregunta 26 del cuestionario Eating Attitudes Test (Test de Actitudes Alimentarias) es una herramienta validada que puede ser utilizada para identificar los problemas de imagen corporal o del peso. Sin embargo, los trastornos en la alimentación que se asocian con la AH requieren un tratamiento específico que va más allá del alcance de este artículo.

También se debe prestar atención a las características que sugieren otros diagnósticos alternativos, como la galactorrea, la cefalea o los cambios en la visión (lo que sugiere un posible prolactinoma u otros tumores hipofisarios) y los síntomas de disfunción tiroidea u otras afecciones médicas crónicas. Los trastornos del carácter y otros trastornos psiquiátricos crónicos también pueden estar asociados a la amenorrea. Asimismo, se debe interrogar sobre el uso de medicamentos que pueden afectar la menstruación, en particular, los agentes antipsicóticos y los anticonceptivos.

Las alteraciones menstruales se desarrollan en aproximadamente el 50% de las pacientes que recibieron medicamentos antipsicóticos, y la amenorrea en alrededor del 12%. Los antipsicóticos tienen efectos antagónicos en los receptores de dopamina de la hipófisis, lo que elimina al efecto inhibidor de la dopamina sobre la secreción de prolactina; la hiperprolactinemia producida suprime la liberación pulsátil de la GnRH. La amenorrea también es común en las mujeres que usan anticonceptivos orales combinados en forma continua o, inyecciones de depósito de acetato de medroxiprogesterona.

Examen físico y pruebas de laboratorio

La AH es, en última instancia, un diagnóstico de exclusión. El examen físico debe descartar los signos de hiperandrogenismo (por ej., hirsutismo y acné), que con más frecuencia sugieren el síndrome del ovario poliquístico, pero, alternativamente, pueden indicar el comienzo tardío de la hiperplasia suprarrenal o un tumor secretor de andrógenos, sobre todo si se observa virilización, como la calvicie de patrón masculino, la clitoromegalia y los cambios de la voz. También deben detectarse los signos indirectos de vómitos, como las abrasiones gingivales, la pérdida del esmalte dental, y la hinchazón de las parótidas.

En las mujeres jóvenes con deficiencia estrogénica, el examen ginecológico externo puede revelar enrojecimiento y adelgazamiento de la mucosa vaginal. El examen en mujeres jóvenes con deficiencia estrogénica debe descartar un cuerpo extraño o una masa anexial; en los casos de amenorrea primaria es más importante buscar el himen imperforado, las anomalías de los conductos de Müller (con vagina acortada y ausencia de útero), o de insensibilidad andrógena (bolsa vaginal ciega).

Las pruebas de laboratorio deben incluir el análisis de la subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana, la tirotrofina y la tiroxina libre (para descartar el hipotiroidismo primario y central), la prolactina, la hormona folículo estimulante (para descartar la insuficiencia ovárica) y, la testosterona libre y el sulfato de dehidroepiandrosterona (para descartar hiperandrogenismo). Hay que reconocer que los resultados de las pruebas de la función tiroidea en las pacientes con trastornos de la alimentación pueden parecerse a los patrones del hipotiroidismo central.

Para descartar enfermedades clínicas crónicas que se manifiestan con amenorrea está indicado el hemograma completo. Sin embargo, faltan datos en apoyo de la relación costo-eficacia de las evaluaciones específicas de detección. Es característico que las pacientes con AH tengan un nivel bajo de estradiol sérico y niveles bajos o subnormales de las hormonas luteinizante y folículo estimulante, mientras que la respuesta de la gonadotrofina a la estimulación con GnRH está conservada.

En general, en una paciente con presunta AH, la medición de la hormona folículo estimulante sola proporciona información suficiente para descartar la insuficiencia ovárica. Aunque los ensayos sobre estradiol continúan mejorando, tales evaluaciones pueden estar limitadas por la escasa sensibilidad del ensayo, la variación entre los ensayos, y el hecho de que una medida refleja un momento particular.

En la evaluación puede ser útil la administración a corto plazo de acetato de medroxiprogesterona (10 mg. durante 10 días); el inicio de la normalidad del sangrado menstrual después de la interrupción de este fármaco (generalmente dentro de 1 a 3 días) sugiere la suficiencia estrogénica. Sin embargo, en casos raros, a pesar de haber eliminado la causa patológica de la amenorrea, ésta vuelve a aparecer, como al principio de la insuficiencia ovárica. 

En las pacientes con diagnóstico presuntivo de AH no es necesario hacer una resonancia magnética (RM) cerebral en forma sistemática. Sin embargo, está indicada en las pacientes con antecedentes de cefaleas intensas o persistentes, vómitos persistentes no auto provocados, hipotiroidismo, hiperprolactinemia o galactorrea o, un cambio en la sed, la diuresis o la visión.

Estrategias de tratamiento

Aumento de peso y reducción del ejercicio
La aplicación de menos pautas de alimentación restrictivas para el aumento de peso o la reducción de la actividad vigorosa generalmente conducen a la restauración de la menstruación. Sin embargo, pueden surgir problemas prácticos al tratar de convencer a las pacientes con AH que modifiquen sus conductas. Muchos atletas son competitivos mientras que algunos participan en actividades deportivas que, para un desempeño deportivo óptimo, promueven la delgadez.

El American College of Sports Medicine recomienda que se firmen contratos escritos entre el atleta y el médico que proporciona criterios para el peso aceptado y umbrales hemodinámicos (por ej., la frecuencia cardíaca y presión arterial) para el entrenamiento y la competencia. Aunque faltan datos sobre la eficacia, la experiencia clínica indica la necesidad de un enfoque multidisciplinario—incluyendo la participación activa de un médico de atención primaria (internista, pediatra o hebiatra), nutricionista y psicoterapeuta.

Existe un debate con respecto a si es necesario alcanzar un peso determinado o un porcentaje de grasa corporal para que se reanuden la ovulación y las menstruaciones regulares. El hecho de que los andrógenos suprarrenales y ováricos se convierten en estradiol a través de la actividad de la aromatasa dentro de la grasa ha sugerido que existe un nivel umbral de grasa corporal necesario para que se reanude la menstruación. Sin embargo, los datos de un estudio longitudinal de 2 años de duración que incluyó 100 adolescentes con anorexia nerviosa puso en duda esta hipótesis. En estas adolescentes, la menstruación se reanudó a un peso corporal estándar medio correspondiente al 91.6±9,1% del peso corporal ideal, dentro de los 6 meses posteriores al logro de ese peso; la menstruación se reanudó en el 86% de las jóvenes. Sin embargo, hubo diferencias significativas en el peso, el IMC o el porcentaje de grasa corporal entre las que al año habían experimentado la reanudación de la menstruación y las que no lo hicieron.

Es de destacar que el peso necesario para la reanudación de la menstruación fue 2,0 Kg. más elevado que el peso en el que las menstruaciones desaparecieron. En un estudio de 1 año de seguimiento de 56 adolescentes con amenorrea, la media del IMC en la reanudación menstrual (que ocurrió en el 64% de las participantes) se hallaba en el percentilo 27; en el momento de la reanudación menstrual, la mitad de estas pacientes tenía un IMC entre los percentilos 14 y 39. Sin embargo, en los sujetos en los que la menstruación no se había reanudado, hubo aumento de peso y del IMC, sin diferencias significativas con los de los sujetos en los que se reanudó la menstruación. La mayoría de las pacientes que ganaron peso, al cabo de un tiempo reanudaron las menstruaciones. No obstante, no hay diferencias claras que caractericen clínicamente a las mujeres que reanudaron la menstruación y las que no.

Aun faltan datos sobre los beneficios relativos de la dieta y la modificación de los regímenes de ejercicios en las adolescentes y mujeres jóvenes con AH. Un estudio no controlado de 4 atletas con amenorrea que participaron en una intervención en la dieta y el entrenamiento durante 20 semanas mostró que los ciclos menstruales pueden ser restaurados aumentando las calorías a más de 30 Kcal./kg. de masa corporal libre de grasa/día. Sin embargo, el diseño del estudio hace imposible determinar si los cambios nutricionales (vs. modificación del ejercicio y otros factores) fueron los responsables de la reanudación de la menstruación.

Las necesidades proteicas de los atletas que participan en entrenamientos con ejercicios intensivos también pueden ser superiores a las necesidades de los sujetos control de la misma edad (1,2 a 1,6 g/kg./día vs. 0,8 g/kg/día). La  ingesta adecuada de grasa parece ser esencial. En un estudio comparativo de 8 ciclistas femeninas que tenían AH con 8 sujetos control, quienes fueron agrupados de acuerdo a la edad y el IMC, el porcentaje de calorías totales derivadas de la grasa fue de 16,3% para los ciclistas y 31,6% para los sujetos control. Sin embargo, faltan datos sobre los efectos del aumento de la ingesta de grasa sobre la restauración de la menstruación en las mujeres con AH.

Enfoque psicosocial
Observaciones no controladas de mujeres jóvenes con AH han identificado las siguientes características comunes: perfeccionismo, antecedente de experiencias infantiles adversas, exposición a eventos estresantes, necesidad de aprobación social y alteración de la conducta alimentaria.

Las estrategias para aliviar el estrés también pueden conducir a la reanudación de la menstruación. En un ensayo aleatorizado de 20 semanas que comparó la terapia cognitivo-conductual con la observación en mujeres de peso normal con AH (sin antecedentes de psicopatología o ejercicios excesivos), en 6 mujeres asignadas a la terapia cognitiva se restauró la ovulación, en comparación con 1 mujer en el grupo de observación. En un estudio no controlado, la hipnoterapia logró la restauración menstrual en 9 de 12 mujeres con AH. Las observaciones deberán estar confirmadas mediante grandes ensayos aleatorizados.

Intervenciones para mitigar la pérdida ósea
La mayoría de los datos en los que se basa el manejo terapéutico de las mujeres jóvenes con amenorrea hipoestrogénica derivan de estudios con pacientes con anorexia nerviosa. Considerando que los anticonceptivos orales son comúnmente recetados en la práctica con el objetivo de mejorar el estado del esqueleto, varios estudios (incluidos 3 ensayos aleatorizados y controlados) comprobaron que la administración de estrógeno y progestina no dio lugar a un aumento significativo de la densidad ósea.

En un estudio aleatorizado y controlado, la combinación de un anticonceptivo oral y la inyección subcutánea del factor de crecimiento 1 símil insulina en mujeres con anorexia consiguió poca mejoría esquelética durante un período de 9 meses (aumento del 1,8% de la densidad mineral ósea en la columna vertebral).
Los escasos datos disponibles indican que el tratamiento con bifosfonatos reduce el recambio óseo y aumenta la densidad ósea en adolescentes y adultos con anorexia nervosa. No obstante, antes de que estos fármacos sean aprobados se necesitan más datos sobre los riesgos potenciales (por ej., la retención esquelética a largo plazo del fármaco y posiblemente, los efectos teratogénicos durante el embarazo).


Para lograr beneficios sostenidos en lo que respecta a la salud ósea, se recomienda la rehabilitación nutricional y una disminución de actividad física extenuante. Se recomienda una ingesta adecuada de calcio (1.300 mg. de Ca elemental por día) y de vitamina D (400-1.000 UI/día), aunque aun no ha quedado establecido cuál es la dosis apropiada de suplementos.

El tratamiento de elección para la infertilidad de las mujeres con AH que desean embarazarse es la inducción de la ovulación con inyecciones de GnRH en pulsos o de gonadotrofinas. Un análisis retrospectivo de 30 mujeres tratadas con gonadotrofinas y 41 que recibieron terapia pulsátil con GnRH mostró tasas de ovulación de 93 a 97%; el tratamiento con GnRH se asoció con una tasa menor de embarazos múltiples que el tratamiento con gonadotrofina. Las  mujeres con AH tienen a menudo una mala respuesta a la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno.

En un estudio de 8 mujeres, la preparación con estrógeno más progestina pareció mejorar la tasa de ovulación después de la administración de clomifeno, aunque este enfoque requiere más estudio. El patrón del hipogonadismo hipogonadotrófico no es fijo en estas pacientes, y las respuestas pueden variar, dependiendo del peso y del estado estrogénico. Se requieren más datos con respecto a la asociación entre la ganancia de peso o la reducción del ejercicio y la restauración de la ovulación y la fertilidad.

Áreas de incertidumbre

La fisiopatología subyacente en la AH no se conoce por completo. Para restaurar los ciclos menstruales y mejorar la salud del esqueleto se recomienda la disminución del ejercicio y la rehabilitación nutricional, pero es necesario investigar más sobre las estrategias que faciliten los cambios del estilo de vida y los resultados a largo plazo de estos enfoques. Los escasos datos disponibles indican que en las mujeres con AH, la leptina y los antagonistas opioides pueden restaurar la ovulación, aunque los efectos de esos fármacos no han sido estudiados en las adolescentes. En un estudio piloto sobre el tratamiento con leptina en mujeres con AH, 3 de 8 mujeres ovularon después del tratamiento. De dos ensayos con naltrexona en mujeres con AH, en uno, la ovulación ocurrió en 3 de 3 mujeres y en el otro, en 12 de 24 mujeres.

La correlación entre la densitometría ósea y el riesgo de fractura en las adolescentes y jóvenes es escasa. Se necesitan más investigaciones para conocer los beneficios y los riesgos del tratamiento hormonal y otros tratamientos (como la dehidroepiandrosterona, el factor de crecimiento 1 símil insulina y los bifosfonatos) sobre la densidad mineral ósea, especialmente en las adolescentes que están acrecentando su masa ósea.

Guías

La International Society for Clinical Densitometry organizó equipos de trabajo para publicar guías para los estudios de pesquisa en mujeres adolescentes y jóvenes, incluyendo la recomendación para los clínicos de solicitar una densitometría basal en las adolescentes con anorexia nerviosa y amenorrea. El American College of Sports Medicine ha recomendado hacer estudios de detección de la densidad ósea, soporte nutricional y estrategias para la reducción des estrés en las atletas mujeres con AH.

Conclusiones y recomendaciones

La paciente del caso presentado tiene una amenorrea secundaria relacionada con un aumento del nivel de ejercicios y pérdida de peso. Se debe obtener una descripción detallada de la dieta y el antecedente de ejercicios y, especialmente, sobre las actitudes relacionadas con la imagen corporal, interrogando además sobre posibles causas estresantes psicosociales. Las pruebas básicas deben incluir la evaluación de la función tiroidea, la prolactina y la hormona folículo estimulante.

El examen físico puede revelar signos de una enfermedad crónica o vómitos autoprovocados mientras que el examen pélvico permite evaluar el estado estrogénico y descartar otras anormalidades, teniendo en cuenta el dolor de reciente comienzo, las posibles fracturas por estres y la densitometría, dada la duración de la amenorrea. La estimulación con progestina permitiría evaluar el estado estrogénico.

La RM cerebral no está indicada en ausencia de síntomas neurológicos u otra evidencia que indique una disfunción hipotalámica o hipofisaria. En ausencia de otra causa de amenorrea, la paciente debe recibir información acerca del efecto del ejercicio excesivo o de la pérdida de peso sobre los ciclos menstruales y el riesgo de la pérdida de hueso. El hallazgo de una fractura de estrés requeriría la suspensión temporaria de los ejercicios o, en su defecto, una disminución marcada de los mismos. Se debe indicar una consulta con el nutricionista y el prestador de salud mental; en la amenorrea es muy importante hacer el seguimiento de la alimentación y el nivel de ejercicios. Para mejorar la densidad ósea no están indicados los anticonceptivos orales, dado que varios estudios mostraron que este tratamiento no atenúa la pérdida de hueso en estas pacientes.

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