Arritmogenesis medicamentosa: Ciertos fármacos elevan el riesgo de arritmias ventriculares graves y de muerte súbita cardíaca sólo en los enfermos con determinados trastornos genéticos subyacentes.
Dres. Heist E, Ruskin J
SIIC
Circulation 122(14):1426-1435, Oct 2010
Introducción
Las torsades de pointes (TdP) son una forma de taquicardia ventricular polimórfica potencialmente fatal, secundaria a la prolongación del intervalo QTc. El síndrome del QT largo (SQTL) puede obedecer a factores genéticos, por mutaciones en los canales iónicos responsables del potencial de acción de las células cardíacas, o puede ser adquirido, habitualmente en relación con la ingesta de ciertos fármacos. La prolongación del intervalo QTc asociada con fármacos tiene que ver con múltiples factores, entre ellos, las propiedades y la dosis del medicamento, las interacciones con otras drogas y la predisposición del hospedero, asociada a su vez con la edad, el sexo, la presencia de enfermedad cardíaca subyacente y las características genéticas. El objetivo de la presente investigación fue analizar las causas del SQTL con la finalidad de minimizar el riesgo de situaciones proarrítmicas graves, en relación con la ingesta de fármacos cardiológicos y no cardiológicos.
Causas genéticas del SQTL
Las variantes genéticas del SQTL se asocian con un riesgo considerablemente alto de TdP y de muerte súbita cardíaca (MSC). Los defectos genéticos responsables de la prolongación del intervalo QTc consisten en la reducción de la corriente de salida del potasio (IKs: SQTL1 y SQTL5 o IKr: SQTL2 y SQTL6) o en el aumento de la corriente de entrada del sodio (INa: SQTL3) o del calcio. Las formas clásicas del SQTL generan ondas T con diferente morfología y una susceptibilidad arritmógena distinta. Otras formas del SQTL tienen que ver con trastornos en las proteínas que participan en la migración o en la función de los canales iónicos –anquirina 2: SQTL4. El síndrome del QT corto, secundario a otras mutaciones en los canales de potasio o de calcio, también eleva significativamente el riesgo de arritmias.
Las formas clásicas o familiares del SQTL son bastante infrecuentes; sin embargo, un porcentaje considerable de las MSC de etiología desconocida podría obedecer a estos trastornos. Por su parte, las mutaciones que inducen cambios en la codificación de los genes asociados con el SQTL son relativamente frecuentes en la población general pero las consecuencias clínicas para la mayoría de ellas todavía no se conocen.
Clínicamente, estas alteraciones abarcan un amplio espectro de fenotipos, desde aquel asociado con un riesgo elevado de arritmia inclusive en ausencia de otros factores predisponentes hasta las formas leves que sólo se ponen de manifiesto cuando están presentes otros factores que prolongan el intervalo QTc, por ejemplo el tratamiento con diversos fármacos. Las variantes asociadas con una prolongación mínima del intervalo QTc suelen pasar desapercibidas ya que el intervalo QTc en el electrocardiograma (ECG) puede estar en el espectro de la normalidad. Sin embargo, estos enfermos tienen una reducción considerable de la reserva de repolarización y un riesgo importante de presentar prolongación del intervalo QTc y TdP en comparación con la población general, al ingerir ciertos medicamentos.
Prolongación del intervalo QTc asociada con fármacos
El síncope asociado con la quinidina se describió hace muchos años pero la causa no se comprendió hasta la década de 1960 cuando se identificó una forma de taquicardia ventricular polimórfica asociada con fármacos. Aunque el síncope y la fibrilación ventricular paroxística vinculados con la quinidina se observan en pacientes que ingieren la medicación por arritmias auriculares crónicas, el mismo síndrome se describió en asociación con el uso de fármacos no cardiológicos –antihistamínicos y antipsicóticos. Actualmente, en el proceso de aprobación de fármacos se incluyen pautas muy estrictas en este sentido.
La mayoría de las drogas que ocasionan una prolongación del intervalo QTc inhiben la corriente IKr, en la que participa el canal iónico KCNH2, codificado por el gen HERG (human ether-a-go-go-related gen). El canal HERG puede ser inhibido por sustancias químicas muy variadas. Los fármacos también pueden inducir prolongación del intervalo QTc mediante el bloqueo de las corrientes IKr e IKs; algunos medicamentos, como la fluoxetina, prolongan el intervalo QTc por dos mecanismos.
Los fármacos asociados con el riesgo más alto de prolongación del intervalo QTc son los agentes antiarrítmicos clase III (y algunos de clase I), entre ellos el sotalol y la ibutilida. Para ellos, la inhibición del HERG y la prolongación del intervalo QTc representan los mecanismos terapéuticos de acción. Estos fármacos se asocian con una incidencia de TdP del 1% o mayor de manera tal que sólo son utilizados por especialistas en electrofisiología cardíaca, bajo un estricto control del enfermo; por lo general, el tratamiento se inicia con el paciente internado.
Sin embargo, para una gran variedad de agentes no cardiológicos –antibióticos, antipsicóticos, antidepresivos y antihistamínicos– la prolongación del intervalo QTc representa un efecto adverso; si bien con estos medicamentos el riesgo de TdP es mucho más bajo (del 0.01% al 0.1%), debe recordarse que son fármacos mucho más utilizados y prescritos por médicos no cardiólogos que pueden desconocer el peligro asociado. Por ejemplo, los antidepresivos y los antipsicóticos típicos y atípicos se asocian con una prolongación considerable del intervalo QTc; estos fármacos elevan sustancialmente el riesgo de MSC.
La mayor parte de los casos de TdP asociadas con fármacos ocurre en presencia de prolongaciones importantes del intervalo QTc (> 500 ms). Sin embargo, añaden los autores, aisladamente el intervalo QTc predice mal el riesgo de arritmia en un enfermo en particular ya que otros factores –aumento de la dispersión transmural de la repolarización en la pared ventricular, las posdespolarizaciones precoces y la densidad de los canales de calcio tipo L- contribuyen con el riesgo arritmógeno. Aún así, el intervalo QTc sigue siendo el mejor parámetro clínico para estimar el riesgo de arritmia en asociación con los fármacos.
Interacciones farmacológicas
Muy frecuentemente las TdP obedecen a la utilización de múltiples medicamentos y a las interacciones entre ellos. Las interacciones farmacodinámicas ocurren cuando se utilizan dos o más fármacos que bloquean el HERG. Un ejemplo típico de esta situación se presenta cuando se indica una quinolona en un enfermo que está tratado con un fármaco antiarrítmico clase III por fibrilación auricular. El uso de múltiples medicamentos es un hecho frecuente en la práctica; en una revisión de más de un millón de prescripciones, alrededor del 23% de los enfermos recibían al menos una droga que prolonga el intervalo QTc y más del 9% utilizaban simultáneamente dos agentes con estas propiedades.
El metabolismo de los fármacos y las interacciones farmacocinéticas son otros mecanismos que pueden incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Este fenómeno se reconoció inicialmente en el contexto del uso de la terfenadina (un antihistamínico) simultáneamente con agentes que inhiben el sistema enzimático citocromo P450 3A4. La terfenadina era un fármaco muy utilizado, antes de que fuera retirado del mercado en 1998. La droga es un fuerte bloqueante de los canales HERG y puede prolongar el intervalo QTc. Aunque en las dosis terapéuticas el efecto por lo general es irrelevante, la probabilidad de arritmia grave aumenta considerablemente cuando se lo utiliza con fármacos que inhiben la CYP3A4 ya que la terfenadina sufre un importante metabolismo hepático de primer paso. Ciertos antibióticos y antimicóticos, la cimetidina, la fluoxetina y la amiodarona son algunos de los medicamentos que inhiben la CYP3A4; pueden asociarse con un aumento de casi 20 veces de los niveles de terfenadina; el resultado es la prolongación notoria del intervalo QTc y un incremento sustancial del riesgo de TdP. El metabolito activo de la terfenadina –fexofenadina– carece de este problema y representa en la actualidad uno de los antihistamínicos más utilizados.
Los diuréticos, señalan los autores, pueden ocasionar hipopotasemia e hipomagnesemia, asociadas con un mayor riesgo de arritmias cuando simultáneamente hay un bloqueo del HERG. Por ejemplo, se ha descrito un caso de SQTL adquirido y del síndrome de Brugada en un enfermo con hiponatremia e hipopotasemia asociadas con la indapamida.
Los antibióticos aminoglucósidos pueden comprometer la función renal e inducir un aumento de los niveles de los agentes que inhiben al HERG.
Factores que amplifican el riesgo de prolongación del intervalo QTc
Si bien se han creado modelos experimentales para evaluar el efecto de los fármacos sobre el intervalo QTc, el resultado final en cada enfermo en particular tiene que ver con múltiples factores individuales; los más importantes en este sentido son la predisposición genética (formas clínicas y subclínicas del SQTL genético) y las interacciones farmacológicas. El sexo femenino es otro elemento importante ya que las mujeres tienen un intervalo QTc promedio basal mucho más largo que los hombres y por lo tanto son más vulnerables a los factores de riesgo. Alrededor del 70% de los casos de TdP asociados con fármacos ocurren en mujeres. La edad es otro factor que eleva la susceptibilidad; los sujetos de edad avanzada presentan una menor reserva de repolarización. Los trastornos de los electrolitos, la bradicardia y los trastornos estructurales cardíacos –especialmente la hipertrofia ventricular y la insuficiencia cardíaca congestiva- son otros factores predisponentes. La mayoría de las TdP ocurren en pacientes con múltiples factores de riesgo.
Arritmias inducidas por fármacos relacionadas con el bloqueo de los canales de sodio
Los agentes que retrasan el índice de despolarización cardíaca (prolongación del complejo QRS en el ECG de superficie) también pueden causar arritmias ventriculares graves y MSC. Los bloqueantes de los canales de sodio retrasan considerablemente la conducción (en relación con la frecuencia cardíaca) en el miocardio isquémico o infartado. Así, inducen una conducción heterogénea y facilitan los mecanismos de reentrada; en consecuencia, aumenta considerablemente el riesgo de taquicardia ventricular.
Este mecanismo, como causa de MSC, se reconoció hace más de 25 años, inicialmente en relación con el uso de los agentes antiarrítmicos clase IA –quinidina y disopiramida– que comprometen la despolarización y la repolarización cardíacas. El Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), realizado en pacientes con antecedente de infarto de miocardio y con actividad ventricular ectópica, reveló un aumento de la mortalidad global y de la mortalidad por arritmias entre los sujetos asignados al tratamiento con flecainida y encainida, antiarrítmicos de clase I que ejercen un fuerte bloqueo de los canales de sodio y poco efecto sobre la repolarización.
Los factores genéticos tienen una participación decisiva en la susceptibilidad a los trastornos de la conducción, en relación con los bloqueantes de los canales de sodio. Un estudio reciente reveló que un polimorfismo en el promotor SCN5A, común en los sujetos asiáticos, modula la duración del PR y del QRS, importantes índices de la conducción cardíaca. Más aún, la magnitud de ensanchamiento del QRS en asociación con los fármacos que bloquen los canales de sodio fue dependiente del genotipo. Las observaciones en conjunto sugieren que diversas variantes genéticas en la expresión de los canales de sodio podrían contribuir a la respuesta a los diversos agentes proarrítmicos –bloqueo de los canales de sodio, isquemia e insuficiencia cardíaca congestiva–, aisladamente o en combinación.
Los fármacos antiarrítmicos clase I son los que se asocian con el mayor riesgo de arritmias por bloqueo de los canales de sodio; sin embargo, los anestésicos locales, ciertos anticonvulsivos, los antidepresivos tricíclicos y algunos fármacos utilizados para el alivio del dolor neuropático, en la diabetes y como inmunosupresores también pueden bloquear los canales de sodio. Además, cualquiera de estas drogas se utiliza con mucha más frecuencia que los agentes antiarrítmicos clase I.
Los bloqueantes de los canales de sodio también acortan la duración del potencial de acción epicárdico y generan un gradiente transmural de repolarización, elevación del segmento ST y reentrada. Más aún, algunos medicamentos –como el litio, los antidepresivos tricíclicos, la fluoxetina y los antihistamínicos de primera generación– pueden desenmascarar el síndrome de Brugada mediante el bloqueo de los canales de sodio. Recientemente se identificó una mutación en el SCN5A que incrementa el riesgo de taquicardia ventricular en los enfermos tratados con drogas clase I.
La situación es particularmente preocupante en el contexto de los fármacos no cardiológicos que, como se mencionó con anterioridad, son muy utilizados por el médico general y sin el control adecuado del enfermo. Cabe destacar que, a diferencia de las TdP inducidas por los agentes que prolongan el QT, las arritmias ventriculares relacionadas con los fármacos que bloquean los canales de sodio no se expresan con hallazgos típicos en el ECG. De hecho, el ensanchamiento del QRS puede ocurrir en otras múltiples situaciones, entre ellas, hiperpotasemia, isquemia difusa grave, disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca; el fenotipo ECG no permite establecer la causa de la anormalidad.
Estrategias destinadas a reducir el riesgo de las arritmias asociadas con fármacos
La educación de los profesionales y el control por parte de las agencias de regulación en el proceso de la aprobación de un nuevo fármaco son esenciales en este sentido. La eficacia de los “alertas” en los prospectos es limitada. Por ejemplo, un estudio reciente en enfermos internados reveló que el 37.8% de ellos estaban tratados con algún agente que prolonga el intervalo QTc y que sólo en el 8% de los casos se repitió el ECG en el transcurso de las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento.
Los sistemas computarizados y las bases de datos farmacológicas también pueden ser de gran ayuda ya que alertan al profesional cuando se utilizan fármacos que aumentan el riesgo de arritmias. La edad y el sexo, el índice de masa corporal, los trastornos de los electrolitos y la valoración de las funciones cardíaca, renal y hepática son factores cruciales a tener en cuenta para minimizar el riesgo.
Las agencias encargadas de la aprobación de los nuevos medicamentos tienen un papel fundamental ya que deben evaluar muy bien los riesgos y los beneficios. Cuando se aplican pautas muy estrictas se corre el riesgo de eliminar agentes, potencialmente útiles en circunstancias particulares; por el contrario, cuando las reglas son menos estrictas se expone a la población a riesgos innecesarios. La relación entre la eficacia y la seguridad del fármaco considerado y la disponibilidad de alternativas terapéuticas son elementos importantes en la ecuación final. Algunos medicamentos, con una distribución muy restringida, sólo pueden ser utilizados por profesionales especializados. En el proceso de aprobación se deben evaluar, entre otros aspectos, los efectos de los medicamentos en dosis terapéuticas y supraterapéuticas, en comparación con placebo y con un control activo.
Estrategias futuras. Conclusiones
Es posible que en el futuro se puedan generar modificaciones moleculares de los fármacos, destinadas a mantener la acción deseada pero a minimizar los efectos adversos; el rastreo genético podría ser de mucha ayuda en casos particulares, por ejemplo, para la identificación de las formas subclínicas del SQTL o del síndrome de Brugada, que no se reflejan en el ECG de rastreo.
En los últimos años se avanzó considerablemente en la comprensión de los mecanismos por los cuales ciertos fármacos se asocian con un riesgo particular de arritmias graves; en la actualidad no sólo se deben tener en cuenta las propiedades intrínsecas del medicamento sino también las características del enfermo que pueden incrementar considerablemente la susceptibilidad, concluyen los autores.
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