¡Mas dificil que nunca! Una revisión sobre los cambios epidemiológicos de la infección por C. difficile, el análisis de la gravedad y respuesta terapéutica.
Dres. Ciarán P. Kelly, Thomas LaMont
La denominación de C. Difficile nació de la dificultad para aislar y cultivar esta bacteria anaeróbica citotóxica. En la actualidad, presenta el problema de su crecimiento y diseminación como una causa frecuente de colitis infecciosa, sobre todo complicando la antibioticoterapia en ancianos hospitalizados.
Incidencia y gravedad
En la década de 1990, en Estados Unidos, la incidencia de infección por C. difficile era de 30-40 casos/100.000 habitantes. En 2001, este número llegó a casi 50, y ya en 2005, la incidencia había triplicado las cifras de 1996 (31/100.000 vs. 80/100.000 habitantes). El mayor problema es el aumento de las infecciones graves o fatales. En Inglaterra subió de 499 muertes en 1999 a 1.998 en 2005 y 3.393 en 2006. Además de la mayor prevalencia de la infección endémica, también hubo brotes en muchos hospitales de diferentes países. La epidemia de 2003 en Québec, Canadá, cuadruplicó los casos del período de estabilidad epidemiológica 1991-2003 (22,2-25,2/100.000 habitantes a 92,2/100.000 habitantes). Las características particulares de este brote fueron que todos los hospitales generales de agudos de la región fueron afectados simultáneamente y la mayor gravedad y mortalidad provocadas por la infección.
Emergencia de una cepa virulenta A
Entre 2000 y 2003 también hubo en Estados Unidos un brote en seis estados por una cepa ya conocida en la década de 1980, identificada como NAP-1/027, de gran virulencia.
En los brotes se han identificado 3 factores bacterianos:
- La mayor producción de toxinas A y B.
- La resistencia a la fluoroquinolona.
- La producción de toxinas binarias.
Las toxinas A y B son los determinantes de la mayor virulencia ya que las cepas que no tienen toxinas no son patógenas. Las toxinas A y B son transcritas de un locus patogénico que comprende 5 genes, 3 genes que codifican las toxinas y 3 genes reguladores. Uno de los genes codifica alternativamente la trascripción de las toxinas mientras que otros la inhibe durante la fase inicial de crecimiento exponencial del ciclo vital bacteriano (tcdC). En un brote reciente se comprobó que las mutaciones sufridas por estos genes aumentaron 10 veces la producción de toxinas que afectan el tejido colónico y producen la inflamación. Estas toxinas se unen a la superficie de las células epiteliales del intestino, donde son internalizadas y catalizan la glucosilación de las proteínas rho citoplasmáticas, provocando la muerte celular.
Todos los aislados de NAP-1/027 de las décadas de 1980 y 1990, igual que en los brotes recientes, tienen mutaciones de tcdC. Por otra parte, en recientes aislados se nota una elevada resistencia a la gatifloxacina y la moxifloxacina, lo que no sucede en las cepas históricas NAP-1. Las cepas resistentes pueden tener una ventaja competitiva en el ambiente hospitalario donde el uso de la fluoroquinolona es muy común. Esta teoría está sustentada por los hallazgos en el brote de Québec, durante el cual el riesgo relativo por el uso de fluoroquinolona en pacientes con infección por C. difficile, comparado con los controles, fue 3,9, muy similar al riesgo relativo dado por el uso de cefalosporina, una clase de antibiótico que predispone a la infección por dicha bacteria. Esto indicaría que la limitación del uso de fluoroquinolona puede ayudar a controlar los brotes causados por NAP-1/027.
La toxina binaria producida por C. difficile tiene actividad enterotóxica in vitro pero no se ha probado que tenga un papel patogénico en la infección causada. La cepa que produce toxina binaria pero no toxinas A y B no es patógena. El hecho que las cepas epidémicas de NAP-1/027 produzcan toxinas binarias ha hecho renacer la especulación de que esta toxina puede actuar sinérgicamente con las toxinas A y B, causando colitis grave.
Epidemiología expandida
La infección por C. difficile afecta principalmente a los ancianos y pacientes debilitados internados en hospitales o instituciones de larga estancia. Sin embargo, recientemente se ha alertado sobre su aparición en la población no considerada de riesgo, como las personas jóvenes o sujetos sanos que no han estado expuestos al ambiente hospitalario o sanitario ni han recibido tratamiento antibiótico. Se da gran importancia a la transmisión persona a persona. Se han descrito casos de mujeres jóvenes en el período perinatal con infección grave porC. difficile que requirieron colectomía y luego murieron, en situaciones devastadoras e inesperadas. Un alto grado de sospecha de infección fulminante por C. difficile en grupos atípicos facilita el diagnóstico y el tratamiento precoces.
Metronidazol versus vancomicina
Desde la década de 1970, cuando se describió por primera vez la infección por C. difficile, se contó con el tratamiento efectivo con metronidazol o vancomicinaoral, los que siguen siendo útiles en la actualidad. Un estudio del año 2000 confirmó que ambos medicamentos tenían la misma tasa de fracaso (2,5-3,5%) pero a partir de ese año la tasa del metronidazol llegó al 18,2% (26% en el brote de Québec). Esto ha generado un debate acerca de la superioridad de lavancomicina sobre el metronidazol para el tratamiento de esta infección y ya diversas sociedades médicas la prefieren como agente de primera línea para pacientes con infección grave, ya que un pequeño aumento de la eficacia puede ser de suma importancia cuando la enfermedad fulminante. En cambio, en las infecciones leves, ambos agentes muestran tasas similares de respuesta (vancomicina, 98% y metronidazol, 90%).
Otros estudios abogan por el metronidazol como agente de primera línea para las infecciones leves debido a la proliferación de cepas nosocomiales resistentes a la vancomicina. Sobre la base de estudios prospectivos y controlados, en la actualidad, como agente de primera línea se recomienda la vancomicina para pacientes con infección grave debido a que produce una resolución más rápida de los síntomas con un riesgo más bajo de fracaso terapéutico.
Los marcadores de infección grave por C. difficile son:
- Colitis seudomembranosa
- Marcada leucocitosis periférica
- Insuficiencia renal aguda
- Hipotensión.
A pesar de su probada superioridad, la vancomicina oral puede no ser útil en pacientes con infección grave o fulminante debido a la coexistencia de íleo o megacolon tóxico. En estos casos se administra metronidazol intravenoso (en dosis de 500 mg, 4 veces por día), y si es posible, asociado con vancomicina por sonda nasogástrica o enema (500 mg, 4 veces por día). Se ha informado la inmunoterapia pasiva con Ig intravenosa (400 mg/kg) pero su eficacia no está probada. En ciertos casos se requiere la colectomía subtotal.
Infección recurrente
Una característica de esta infección es la recurrencia después de un tratamiento completo y con buenos resultados. Las tasas de recurrencia para el metronidazol o la vancomicina son similares (20,2% y 18, 4%, respectivamente). Esta recurrencia suele ocurrir dentro de las 4 semanas después de terminado el tratamiento, ya que ambos medicamentos alteran la resistencia a la colonización. No hay informes sobre resistencia antimicrobiana a la vancomicina en pacientes con infección por C. difficile y la resistencia al metronidazol es rara. La recurrencia puede ser el resultado de una reinfección por cepas diferentes de la bacteria o la persistencia de la cepa responsables del episodio inicial.
Importancia de la inmunidad del huésped
Los pacientes que ya han tenido una recurrencia tienen mayor riesgo de recurrencia, alcanzando el 20% luego del episodio inicial, el 40% luego de una sola recurrencia y el 60% luego de 2 o más episodios. Este comportamiento puede estar relacionado con la selección de pacientes sin inmunidad protectora contra C. difficile, lo que los hace más vulnerables a los ataques repetidos. La infección se desarrolla solo en la mitad de los pacientes hospitalizados colonizados con C. difficile toxigénico como complicación de la terapia antimicrobiana, mientras que los pacientes restantes son portadores asintomáticos. Luego de la colonización, estos portadores manifiestan un aumento precoz de los anticuerpos IgG séricos contra la toxina A, mientras que los pacientes con infección no aumentan los niveles de anticuerpos. Durante el episodio inicial de infección, algunos pacientes manifiestan una respuesta inmunológica primaria con un aumento inicial de la antitoxina A IgM, seguido de un aumento de la antitoxina IgG.
Manejo de la recurrencia
Consideraciones generales
1) El objetivo final del tratamiento es discontinuar los antibióticos y permitir que la microflora normal del intestino se restaure. Los estudios realizados en pacientes con colitis asociada a los antibióticos, cuando todavía no se conocía a C. difficilecomo agente causante, informaban la recuperación de la mayoría de los pacientes luego de suspender la clindamicina.
2) No todos los pacientes con diarrea recurrente que aparece al suspender el metronidazol o la vancomicina tienen infección por C. difficile.
3) El hecho de hallar toxinas en un análisis en pacientes asintomáticos no equivale a iniciar el tratamiento inmediatamente. No se recomiendan los análisis de heces repetidos luego del tratamiento, excepto en pacientes con diarrea moderada a grave.
4) En los pacientes con diarrea persistente luego de varias semanas de tratamiento con metronidazol o vancomicina hay que buscar otra causa, ya que es raro que C. difficile ofrezca resistencia a alguno de esos agentes.
Antibióticos o probióticos
Dado que clínicamente la resistencia bacteriana no es un problema, la primera recurrencia puede ser tratada con el mismo agente usado para tratar el episodio inicial. No existe un tratamiento probado o estándar para las recurrencias múltiples. Sin embargo, en un estudio se comprobó que los regímenes que incorporaron la administración escalonada o pulsada de vancomicina consiguieron menor número de recurrencias.
Los prebióticos, como los lactobacilos y Saccharomyces boulardii han mostrado eficacia en la reducción de la incidencia de la diarrea simple asociada a antibióticos, pero su eficacia en la prevención de la infección por C. difficile no es constante. Los prebióticos no son efectivos en monoterapia para la infección activa. Para tratar las infecciones recurrentes se utiliza la combinación antibiótica.
Recientemente se ha utilizado la rifaximina (400-800 mg/día, dividido en 2 o 3 dosis) durante 14 días en pacientes con infección recurrente, luego de haber controlado la infección activa con vancomicina.
Inmunoterapia
La susceptibilidad a C. difficile está relacionada con la incapacidad de una respuesta inmunológica protectora, por lo que en pacientes con recurrencias múltiples se ha utilizado la inmunización pasiva o activa contra sus toxinas. Más de la mitad de todos los adultos tiene anticuerpos circulando contra esas toxinas. Una mezcla de Ig puede neutralizar las toxinas A y B.
Para tratar las infecciones recurrentes se ha utilizado la Ig intravenosa con resultados favorables pero no hay estudios aleatorizados y controlados que lo avalen. Los resultados para el tratamiento con Ig intravenosa en pacientes con infección grave, refractaria, que no han respondido al tratamiento estándar y en quienes se ha considerado la colectomía, son menos constantes. Se ha probado una vacuna con toxoides A y B inactivados que ha sido bien tolerada por voluntarios sanos.
Bacterioterapia
Se han descrito algunos tratamientos alternativos para restaurar la resistencia a la colonización. A partir de resultados en animales se ha desarrollado un filtrado de heces humanas, usualmente obtenido de un miembro de la familia, para ser administrado por sonda nasogástrica o colonoscopia. Sin embargo, el trasplante fecal no tiene estudios controlados que lo avalen y no es muy aceptado por razones prácticas y estéticas.
Antibióticos nuevos
Aunque la vancomicina sigue siendo el único tratamiento para la infección por C. difficile aprobado por la FDA, los investigadores están evaluando diversos agentes antimicrobianos ya aprobados en Estados Unidos, como la nitazoxanida y la rifaximina, y otros que todavía no han obtenido la licencia para esta indicación, como la ramoplanina y la difimicina.
El tolevamer es un polímero inerte de alto peso molecular que se une a las toxinas A y B, que todavía está en la fase 2 de los trabajos clínicos. Pero en estudios de fase 3, su eficacia ha sido inferior a la de la vancomicina y el metronidazol. No posee una actividad antimicrobiana directa, una característica que puede facilitar la restauración de la resistencia a la colonización. Coincidiendo con esta teoría, la infección recurrente fue mucho menor en sujetos que respondieron al tolevamer (3%), comparado con la vancomicina y el metronidazol (23 y 27%, respectivamente).
Estos hallazgos ponen de relieve las limitaciones intrínsecas de la diarrea asociada con los antibióticos con los antibióticos adicionales y alienta la búsqueda de alternativas no antibióticas efectivas, tanto para el tratamiento como para la profilaxis.
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