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jueves, 11 de julio de 2013

Control glucémico intensivo y nefropatia terminal de la diabetes 2


Revisión sistemática y metaanálisis: Se examinó si la forma de tratamiento se asoció con beneficios en los resultados renales clínicamente importantes entre los pacientes con DMT2.

Autor(es): Dres. Steven G. Coca, Faramarz Ismail-Beigi, Nowreen Haq, Harlan M. Krumholz, Chirag R. Parikh
Enlace: Arch Intern Med. 2012;172(10):761-769




Resumen


  • Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre el mal control glucémico y las complicaciones microvasculares en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).
  • A pesar de la falta de evidencia importante, los paneles de expertos y las guías continúan recomendando una HbA1c <7% para prevenir la enfermedad renal y otras complicaciones microvasculares.
  • La National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines de 2007 y las normas de Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease (CKD) apoyan el CGI.
  • Estas recomendaciones han sido confirmadas en 2011 por la American Diabetes Association. Como establece la guía de esta asociación, la recomendación de CGI para prevenir la enfermedad renal se basa en estudios que han comprobado una mejoría en la albuminuria, un punto final sustituto.
  •                                                                                                                                                           


Desarrollo

Los estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre el mal control glucémico y las complicaciones microvasculares en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Los estudios aleatorizados y controlados han demostrado que el control glucémico intensivo  (CGI) reduce la albuminuria. Sin embargo, es menos claro si este control evita las consecuencias renales clínicas finales (por ej. la disminución progresiva del índice de filtrado glomerular), además de la albuminuria en los pacientes con DMT2.

A pesar de la falta de evidencia importante, los paneles de expertos y las guías continúan recomendando una HbA1c <7% para prevenir la enfermedad renal y otras complicaciones microvasculares. La National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines de 2007 y las normas de Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease (CKD) apoyan el CGI.

Estas recomendaciones han sido confirmadas en 2011 por la American Diabetes Association. Como establece la guía de esta asociación, la recomendación de CGI para prevenir la enfermedad renal se basa en estudios que han comprobado una mejoría en la albuminuria, un punto final sustituto.

Por otra parte, en vista de que el CGI aumentó un 22% el riesgo de muerte en el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y los datos combinados de todos los estudios no mostraron una reducción de la mortalidad cardiovasculares o general, cada vez es más problemático para los médicos continuar con el CGI para el tratamiento de la afección renal relacionada con la TMD2. Las razones para la falta de beneficios clínicos no son claras. Un estudio reciente demostró que, a pesar del aumento sustancial del uso de hipoglucemiantes (e inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona) desde 1988 hasta 2008, la prevalencia de la enfermedad renal crónica en los diabéticos aumentó.

La reciente publicación de varios estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados grandes sobre el CGI en la DMT2, permitiría la evaluación de los efectos del CGI sobre el resultado renal final de la DMT2.

Métodos

Se analizaron 3 bases de datos desde el 1 de enero de 1950 hasta el 31 de diciembre de 2010, sin restricciones de lenguaje, para identificar estudios aleatorizados que compararon puntos finales renales alternativos (microalbuminuria y macroalbuminuria) y puntos finales renales clínicos (duplicación de la creatininemia, nefropatía terminal [NT] y muerte por enfermedad renal) en pacientes con DMT2 sometidos al control glucémico convencional versus pacientes bajo CGI.

Resultados

Se evaluaron 7 estudios con 28.065 adultos monitoreados durante 2 a 15 años. Comparado con el control convencional, el CGI redujo el riesgo de microalbuminuria (relación de riesgo 0,86) y de macroalbuminuria (0,74), pero no la duplicación del nivel de creatinina sérica (1,06; NT (0,69) o la muerte por enfermedad renal (0,99).

La meta regresión reveló que las grandes diferencias en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre el tratamiento intensivo y el convencional se asoció con mayores beneficios, tanto para la micro como para la macroalbuminuria. La incidencia cumulativa combinada de duplicación de la creatininemia, NT y muerte por enfermedad renal fue baja (<4%, <1.5% y  <0.5%, respectivamente) comparado con los puntos finales renales sustitutos (microalbuminuria [23%] y macroalbuminuria [5%]).

El CGI reduce el riesgo de micro y macroalbuminuria pero no hay evidencia de que reduzca el riesgo de resultados renales clínicos importantes, como la duplicación de la creatininemia, la NT y la muerte por enfermedad renal durante los años de seguimiento de los estudios.

Comentarios

A través de esta revisión sistemática y metaanálisis de 7 estudios aleatorizados y controlados del CGI en la DMT2, se halló una reducción estadísticamente significativa de la micro y la macroalbuminuria por la implementación del CGI. Sin embargo,  los datos no fueron concluyentes en cuanto a su efecto sobre los resultados finales clínicos, definidos como la duplicación de la creatininemia, la NT y la muerte por enfermedad renal.

El análisis realizado por los autores demuestra que, luego de un seguimiento de 163. 828 pacientes-años incluidos en los 7 estudios examinados, el CGI disminuyó la albuminuria, pero falta evidencia de un beneficio sobre los puntos finales renales clínicamente importantes. Hubo una tendencia insignificante hacia la reducción del punto final NT, una observación sorprendente, dada la estrecha precisión y la inmovilidad de la duplicación de la creatininemia que precede a la NT.

Sin embargo,  la tasa absoluta de resultados finales clínicos en los estudios publicados fue relativamente baja: la incidencia cumulativa combinada de la duplicación de la creatininemia en los grupos con tratamiento estándar de todos los estudios que midieron este resultado fue solo 4,1%, y para la NT solo fue de 1,6%.

La baja incidencia de estos puntos finales puede hacer que el número necesario sea demasiado grande para justificar el tratamiento intensivo con insulina (aún asumiendo un efecto terapéutico) dados los riesgos de hipoglucemia grave y el poco beneficio en los resultados cardiovasculares, y el potencial aumento del riesgo de muerte.

Los autores proponen varias razones para la falta de evidencia de un efecto beneficioso del CGI sobre los puntos finales clínicamente importantes, como la duplicación de la creatininemia o la NT:

1) el CGI puede haber comenzado demasiado tarde en el curso de la enfermedad.

2) la duración del tratamiento glucémico puede haber sido insuficiente.

3) los niveles de HbA1c no descendieron a la normalidad.

4) pudo haberse producido un “efecto techo” por el que una vez que la HbA1c se hubo reducido a un grado moderado (por ej., <7%), una reducción mayor no aporta más beneficio al paciente, en especial en el contexto de otras intervenciones, como el uso de estatinas y medicamentos antihipertensivos.

5) riesgo competitivo de muerte y, 

6) poder estadístico inadecuado para detectar una diferencia significativa.

Los autores se plantean algunos interrogantes:

¿Es posible que las intervenciones sobre la glucemia comenzaran demasiado tarde en el proceso de la enfermedad como para prevenir el desarrollo de resultados renales clínicos?

Cuantos más años pasan desde el diagnóstico de DMT2 hasta el momento del enrolamiento, menos reducción de la duplicación de la creatininemia se produce. De hecho, el único estudio aleatorizado controlado que no tuvo un riesgo relativo ≥1 para la duplicación de la creatininemia incorporó solamente pacientes con diagnóstico de DMT2 reciente (UKPDS 33).

Los pacientes de otros estudios tenían una duración media de la diabetes en el momento del enrolamiento de 8 a 12 años. Por lo tanto, dicen, es posible que, a pesar de un índice de filtrado glomerular normal en el momento de la incorporación al estudio, ya hubiese un daño renal subclínico importante, ocurrido durante los 8 o más años de control glucémico “no intensivo”, por lo que ya sería demasiado tarde para cambiar la progresión usual hacia la enfermedad renal mediante la implementación del CGI.

¿Es posible que la duración del CGI (o la duración del seguimiento) fuera demasiado corta como para observar una mejoría de la enfermedad renal crónica progresiva?

Debido a que la duración del tratamiento no fue excesivamente larga en ninguno de los estudios aleatorizados y controlados que enrolaron pacientes con DMT2 prevalente (generalmente unos 5 años) es imposible contestar este interrogante con algún grado de certeza. Se cree que es necesaria una duración mayor del tratamiento intensivo para demostrar un efecto sobre la enfermedad renal crónica y la NT.

La mayor duración del tratamiento se asoció con una reducción en la duplicación de la creatininemia; sin embargo, como en el estudio UKDPS 33, los pacientes enrolados tenían un diagnóstico reciente de DMT2. Asimismo, en los estudios UKPDS 33 o 34 no se comprobó una reducción de la enfermedad renal crónica, a pesar de la mayor duración del tratamiento. Independientemente, dado que un porcentaje pequeño y casi igual de participantes de ambos tratamientos glucémicos de todos los estudios examinados desarrollaron enfermedad renal crónica o NT, puede deducirse que cualquier beneficio diferencial potencial derivado del CGI debe ser pequeño.

Por el contrario, los datos de los pacientes con diabetes tipo 1 del Diabetes Control and Complications Trial y los datos del estudio de seguimiento Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications demuestran que el CGI durante 6,5 años redujo la incidencia de deterioro del índice de filtrado glomerular en un 50%, en un período medio de seguimiento de 22 años. Un análisis a los 14 años del comienzo del Diabetes Control and Complications Trial no pudo demostrar una diferencia importante en el número de pacientes con duplicación de la creatininemia. Por lo tanto, es posible que tengan que pasar ≥20 años para observar el efecto del CGI en los resultados renales clínicos.

¿Es suficiente el nivel de HbA1c alcanzado en los estudios?

Cuatro estudios aleatorizados y controlados alcanzaron una diferencia en la HbA1c de más del 1% con el CGI. Aunque hubo una estrecha asociación entre la diferencia en la HbA1c en el grupo de CGI versus la HbA1c en el grupo con tratamiento estándar y el riesgo de micro y macroalbuminuria, no se comprobó una asociación del punto final duplicación de la creatininemia o enfermedad renal crónica. 

Por otra parte, aunque la HbA1c media alcanzada en el grupo con CGI no se asoció significativamente con ninguno de los puntos finales renales, no hubo un beneficio cualitativo mayor en la micro y macroalbuminuria, y sí una tendencia ha empeorar el punto final duplicación de la creatininemia en los estudios en los que se alcanzaron valores de HbA1c más bajos. Esto indica, dicen los autores, que es necesario evitar la hiperglucemia excesiva, pero el CGI ofrece pocas ventajas y puede ser deletéreo cuando el riesgo de episodios hipolucémicos graves es muy grande. Por otra parte, dada la naturaleza multifactorial y la complejidad de los mecanismos subyacentes en la patogénesis de la DMT2, es importante investigar si el control de otros mecanismos patogénicos—en adición al CGI, la hipertensión y la dislipidemia—podría ayudar a prevenir la enfermedad renal crónica progresiva en los pacientes con DMT2.

¿La falta de un beneficio aparente convincente para un determinado resultado renal puede ser el resultado del riesgo competitivo de muerte?

Para que esto sea operativo, se podría suponer que los pacientes con riesgo de desarrollar un punto final renal son los mismos que aquellos que mueren prematuramente, y por lo tanto, cuando se examinan los resultados en el estudio, la mayor tasa de muerte en uno de los grupos versus el otro no permite que más participantes en ese grupo tengan tiempo suficiente para manifestar el punto final renal de interés. Sin embargo, el riesgo combinado de muerte no fue significativamente diferente entre los dos grupos (riesgo relativo 0,98). Si la mortalidad fue mayor en el grupo bajo tratamiento estándar, puede haber habido una oportunidad para que el riesgo de muerte enmascare el beneficio renal.

Por último, los autores consideran que, a pesar de los casi 30.000 pacientes incluidos en el metaanálisis, pudo haber faltado el poder estadaístico adecuado para detectar una diferencia importante en los puntos finales renales clínicos entre los dos grupos. La incidencia de la duplicación de la creatininemia fue de 503 eventos en 12. 383 participantes (4,1%) en el grupo de tratamiento estándar.

Dado el número de pacientes y un valor α de 2 caras de 0,5, los autores sostienen que podrían haber detectado al menos el 16% de diferencia entre los riesgos relativos de los resultados de los dos grupos, con un 80% de poder estadístico, si hubiera habido una diferencia significativa.

La incidencia de enfermedad renal crónica fue 204 en 13.117 pacientes (1,6%) en el grupo de tratamiento estándar y 147 en 14.643 participantes (1,0%) en el grupo de CGI, brindando un 98% de poder, a un valor α de doble cara de .05 para detectar si este 31% de reducción del riesgo relativo fue estadísticamente significativo.

A pesar de todo, dicen, con una tasa basal de enfermedad renal crónica y la falta global de beneficio en la mortalidad cardiovascular o general, no parece prudente exponer a los pacientes a este tratamiento para alcanzar un riesgo absoluto de reducción de la enfermedad renal crónica <1%, en el mejor de los casos.

Conclusiones

Los autores concluyen que los resultados de su revisión sistemática y metaanáliis indican que el CGI reduce la albuminuria, pero que falta evidencia de si este tratamiento evita los resultados renales clínicamente significativos, como la enfermedad renal crónica, la NT y la muerte relacionada con la enfermedad renal en los pacientes con DMT2, medidos durante 3,5 a 10,7 años en los trabajos publicados.


Artículos relacionados

Traducción y resumen:  Dr. Rafael Perez Garcia vía Emergency & Critical Care  

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