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martes, 9 de julio de 2013

Deteccion clínica de eventos adversos severos post-inmunización 

Seguridad: El presente artículo destaca la necesidad de que todo el personal de salud se comprometa en el correcto seguimiento, diagnóstico y reporte de eventos adversos post-inmunización.

Dres. S. Elizabeth Williams, Kathryn M. Edwards, Roger P. Baxter, Philip S. LaRussa, Neal A. Halsey, Cornelia L. Dekker y col
J Pediatr. 2013 Feb 26. pii: S0022-3476(13)00062-0





Desarrollo

Muchos eventos ocurridos después de la vacunación se atribuyeron a las vacunas, cuando en realidad la asociación era a menudo debida al azar. Sin embargo, como en cualquier intervención médica, hay veces en que los eventos adversos son debido a las inmunizaciones. Es un desafío para el pediatra y un foco importante para la ciencia de seguridad en vacunas distinguir los eventos que están causalmente relacionados con las vacunas, de los eventos coincidentes. Considere un niño que presenta una meningitis aséptica después de la vacunación. Debido a la relación temporal, uno puede sospechar que las vacunas son la causa, y sin embargo el aislamiento posterior de enterovirus en líquido cefalorraquídeo implica una infección por el mismo. El término evento adverso post inmunización (EAPI) se define como cualquier evento adverso que se produce después de la inmunización, independientemente de la asociación causal. EAPI es la forma preferida de describir estos eventos clínicos porque el término está libre de implicaciones sobre la relación causal y favorece una apertura mental sobre el papel de las vacunas. Los EAPIs son una parte común de la práctica clínica de rutina. La red de Evaluación de Seguridad de la Inmunización Clínica (ESIC) revisó muchos casos individuales de EAPIs y encontró que cuando se completa una investigación exhaustiva de las etiologías alternativas de los EAPIs, a menudo se identifican otras causas para el evento. Sin embargo, raramente se realizan estas evaluaciones integrales. Los autores describen un enfoque gradual para la completa evaluación de los EAPIs graves por los profesionales de la salud. El objetivo principal es poner de relieve el importante papel de los profesionales de la salud en este esfuerzo por evaluar activamente las causas más probables de eventos graves que se producen después de la inmunización.

Enfoque general para la evaluación de EAPIs severos

Paso 1: Establecer un diagnóstico claro 

Muchos EAPIs se pueden clasificar utilizando la Colaboración Brighton, una red mundial independiente de científicos que desarrollaron definiciones específicas de casos para EAPIs seleccionados asignando niveles de certeza diagnóstica. Las definiciones de caso de la Colaboración Brighton son particularmente útiles para comparar los EAPIs entre individuos, regiones y países, y los autores alentaron a los participantes a utilizar las definiciones de Brighton para EAPIs cuando fuera posible. La aplicación de la definición de caso de Brighton para el síndrome de Guillain-Barré fue utilizado por los investigadores de ESIC para clasificar los casos de polineuropatía desmielinizante reportados al Sistema de Reporte de Eventos Adversos de Vacunas (SREAV) luego de recibir la vacuna monovalente de influenza H1N1 de 2009.

Paso 2: Considerar si el momento del EAPI concuerda con el conocimiento previo y con los mecanismos biológicos conocidos

Si se conocen los "intervalos de riesgo" para los EAPIs, es importante aplicar estos intervalos en la evaluación de los mismos. Por ejemplo, si un niño tiene una convulsión febril 3 días después de la aplicación de la vacuna de sarampión, paperas y rubéola (SPR), un padre podría considerar que la inmunización es la causa de la convulsión. Sin embargo, el pico de replicación del virus de la vacuna se produce 1-2 semanas después de la vacunación, y el período de riesgo elevado de fiebre y convulsiones febriles después de la vacuna triple viral suele ser de 7-10 días (rango 5-12 días) después de la inmunización. Por lo tanto, es improbable que una convulsión febril que ocurra 3 días después de la inmunización sea causada por una vacuna SPR.

Sin embargo, para muchos EAPIs graves, el período de riesgo aumentado después de la vacunación no es claro. En estos casos, los autores recomendaron al personal de salud que documente cuidadosamente el curso temporal del EAPI en relación con la vacunación. La historia natural de este evento adverso también debe ser reportada al SREAV para que esta información pueda ser recopilada y conduzca a una mejor comprensión del intervalo de riesgo de eventos similares en el futuro. La relación temporal es también útil para los investigadores de la red ESIC si el evento se evalúa en este formato.


Paso 3: Llevar a cabo una evaluación completa de todas las posibles causas no vaccinales de EAPI y buscar evidencia de que la vacuna podría estar causalmente relacionada con el evento

Este paso es crítico en la determinación de la relación del EAPI con la inmunización y necesita ser completado en el momento del EAPI por el pediatra o profesional de la salud. Las evaluaciones etiológicas completas a menudo no se realizan por una variedad de razones, incluyendo: (1) la percepción de que la definición de la causa no afecta el manejo del paciente; (2) dichas evaluaciones se asocian con costos excesivos; (3) el personal de salud cree que la vacuna era la causa probable; o (4) el personal de salud no sabía cómo llevar a cabo dicha evaluación. ESIC revisó los eventos adversos neurológicos graves reportados al SREAV después de la vacuna de influenza pandémica H1N1 y se encontró que cuando se llevaron a cabo las investigaciones etiológicas, se identificaron a menudo causas alternativas (más probables) del EAPI (por ejemplo, la ocurrencia de infección por Campylobacter, Micoplasma, o citomegalovirus antes del síndrome de Guillain-Barré). Aunque se identifique un agente infeccioso en el momento del evento no puede descartarse completamente cualquier posibilidad de que la vacuna esté relacionada con el evento, y este hallazgo disminuye la probabilidad de una asociación causal con la vacuna.

Es muy importante descubrir otras causas posibles y probables de EAPIs graves por 2 razones: (1) la investigación asegura que el personal de salud y los pacientes tengan información clínica completa que les permita tomar decisiones informadas con respecto al manejo actual y las futuras inmunizaciones; y (2) estas evaluaciones mejorarán el conocimiento colectivo del verdadero riesgo de un evento después de la recepción de vacunas específicas, ayudando así a aclarar si estos EAPIs son probablemente "causales" o "coincidentes."


Paso 4: El personal de salud debe reportar cualquier EAPI clínicamente significativo o inesperado al SREAV

Varios eventos deben reportarse  por ley. SREAV es el sistema de notificación espontánea de EAPIs en los Estados Unidos. Aunque el SREAV tiene limitaciones inherentes a cualquier sistema de vigilancia pasiva, los reportes al SREAV generaron hipótesis que pueden ser probadas utilizando las bases de datos basadas en la población, tales como la base de datos de Seguridad de Vacunas. Por ejemplo, en 1998, un grupo de reportes del SREAV notificando invaginación intestinal en lactantes después de la recepción de la vacuna tetravalente del rotavirus condujo a más estudios, lo que resultó en que la compañía farmacéutica eliminara la vacuna del mercado.

Paso 5: Evaluar la asociación causal del EAPI con la(s) vacuna(s) usando toda la información clínica recolectada como se explicó anteriormente

Incluso con la información clínica completa, si el personal de salud está preocupado por que el EAPI tenga una relación causal con la vacunación, la evaluación puede ser difícil y puede requerir la consulta con subespecialistas o expertos en seguridad de vacunas, como la red ESIC. Uno de los propósitos primarios de ESIC es revisar los EAPIs clínicamente complejos. Los investigadores de ESIC revisan todos los datos relacionados al EAPI, discuten el caso con expertos de subespecialidades e idealmente el personal de salud que lo solicita, y responde preguntas específicas, típicamente relacionadas con la causalidad y futuras inmunizaciones. El personal de salud puede dirigirse a la red a través del sitio web de la ESIC (http://www.cdc.gov/vaccinesafety/Activities/CISA.html). ESIC también desarrolló una herramienta de evaluación de la causalidad para ser usada por el personal de salud que guía a los proveedores a través de un algoritmo para determinar la causalidad. Dado que la información respecto al diagnóstico, la oportunidad y la evaluación de otras causas conocidas es intrínseca al algoritmo, es necesario completar los pasos 1 a 3 para determinar causalidad usando esta herramienta.


Evaluaciones globales de los estudios de caso de EAPIs

Para ilustrar las complejidades relacionadas con las evaluaciones globales de los EAPIs, se discuten 2 ejemplos de casos clínicos de EAPIs.

Varicela
Un niño de 1 año de edad se presenta con una erupción vesicular después de la recepción de la vacuna contra la varicela. El primer paso es caracterizar exactamente las lesiones y la presentación clínica como consistente con varicela. El paso 2 consiste en examinar si las lesiones y síntomas ocurrieron durante un intervalo de riesgo plausible después de la vacunación. El intervalo de riesgo reportado para la erupción de la varicela después de la vacuna contra la varicela es de 5-42 días, y el período de incubación habitual después de la infección por varicela tipo salvaje es generalmente de 14-16 días. Para establecer la verdadera causa de la erupción (es decir, la vacuna frente a la varicela de tipo salvaje) con el mayor nivel de certeza (paso 3), el personal de salud debe: (1) obtener muestras biológicas para confirmar la presencia de varicela; y (2) utilizar métodos moleculares para determinar si es una cepa de tipo salvaje o de la vacuna. Una consulta con un especialista en enfermedades infecciosas probablemente facilitaría la logística de esta evaluación. La confirmación de causa (es decir, cepa de virus de varicela tipo salvaje o de la vacuna) da lugar a una clara evaluación de la causalidad (paso 5).

Si la erupción fuera diseminada y se asociara con la cepa de la vacuna, se requeriría investigación adicional, porque las infecciones diseminadas del tipo de la vacuna suelen aparecer en caso de inmunodeficiencia.


Encefalomielitis diseminada aguda
Considere la posibilidad de un niño de 5 años que presenta síntomas de alteración del estado mental y anormalidades motoras gruesas 3 semanas después de recibir las vacunas de rutina. La evaluación se inicia con el establecimiento del diagnóstico de encefalomielitis diseminada aguda (EDA) (etapa 1) con los correspondientes exámenes neurológicos y resonancia magnética. La colaboración Brighton desarrolló una definición de caso de EDA para ayudar a determinar el nivel de certeza del diagnóstico. El paso 2 requiere que el personal de salud considere cuidadosamente si los síntomas comenzaron con un intervalo de riesgo postvacunación basado en la evidencia. ESIC propuso recientemente un intervalo de riesgo de 2-48 días para EDA. El paso 3 es la evaluación integral del laboratorio de otras posibles causas para el evento o la evidencia de asociación con la vacuna. La identificación de agentes virales y bacterianos sospechosos requeriría la recolección de: (1) líquido cefalorraquídeo; (2) hisopado nasofaríngeo; (3) suero; y (4) muestras de heces. La EDA se puede manejar con inmunoglobulina intravenosa; por lo tanto, es importante obtener y guardar los sueros para su posterior comprobación antes de la administración de la inmunoglobulina porque este tratamiento altera el estado serológico del paciente. También sería apropiada una evaluación de los trastornos autoinmunes sistémicos. Esta evaluación exhaustiva permite la determinación más informada de la causalidad (paso 5). ESIC revisó 8 casos de EDA informados al SREAV después de recibir la vacuna contra la gripe H1N1 en 2009; de los cuales, 2 pacientes tenían infección concurrente con el virus parainfluenza.

Discusión

Para algunos EAPIs, existe evidencia que avala una relación causal con una o más vacunas basadas en la plausibilidad biológica, epidemiológica, mecanicista, o factores patológicos. Los ejemplos incluyen inflamación de las extremidades después de la vacuna acelular  contra la difteria, el tétanos y la tos ferina, reacciones locales importantes después de varias vacunas, abscesos estériles después de las vacunas que contienen aluminio, convulsiones febriles después de vacunas contra sarampión, y anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad inmediata después de las vacunas que contienen gelatina. Estas relaciones fueron revisadasextensamente en publicaciones anteriores y la red de ESIC tiene directrices elaboradas para evaluar y manejar reacciones de hipersensibilidad que se producen después de las inmunizaciones.

Los raros casos de EAPIs graves o potencialmente mortales son la mayor preocupación para los pacientes, el personal de salud y efectores de salud pública, y su evaluación plantea un desafío. Para la mayoría de los EAPIs graves, la evidencia es contradictoria o no concluyente en cuanto a si existe una relación causal entre el EAPI y ciertas vacunas específicas. El Instituto de Medicina revisó recientemente 158 EAPIs específicos asociados temporalmente con 1 de 8 vacunas según una metodología estricta de causalidad que evalúa evidencia mecanicista y epidemiológica. "La evidencia mecanicista" se consideró como la evidencia clínica o biológica de que una vacuna puede causar un evento específico, y la "evidencia epidemiológica" se evaluó según la precisión de los resultados y las limitaciones metodológicas de los estudios epidemiológicos revisados por pares. El comité encontró que no había pruebas suficientes para determinar si existe un nexo causal para la mayoría (135) de los EAPIs, concluyendo que actualmente  "la evidencia es insuficiente para aceptar o rechazar una relación causal". Las revisiones sistemáticas de los EAPIs por ESIC con evaluaciones integrales pueden proporcionar datos adicionales para ayudar en estas determinaciones causales cuando se reevalúen en el futuro. Con tanta incertidumbre con respecto a las asociaciones causales de EAPIs graves, el personal de salud puede jugar un papel esencial en la mejora del conocimiento en seguridad en vacunas al evaluar plenamente todos los casos probables en el momento en que estos eventos son diagnosticados. 

Debido a que las vacunas fueron tan eficaces en la gran reducción de enfermedades prevenibles por vacunación, los efectos adversos de las vacunas se convirtieron en  consecuencias más evidentes que las enfermedades que previenen las vacunas. Cuando los EAPIs no son completamente evaluados para la asociación causal, los pacientes afectados pueden creer que la vacuna es el único culpable potencial. Tales creencias sin fundamento en última instancia, pueden dar lugar a que el público desconfíe de las vacunas y se reduzca la administración de las mismas.

Debido a que los EAPIs graves ocurren con muy poca frecuencia, la colaboración internacional puede ser útil para evaluar el riesgo de un EAPI después de una vacuna en particular. Otros países tienen sistemas para abordar las cuestiones del proveedor relacionadas con la seguridad en vacunas, tales como Green Channel en Italia e InfoVac en Suiza. Las colaboraciones globales también pueden proporcionar un mayor tamaño de las muestras para evaluar mejor el riesgo a través de estudios epidemiológicos de EAPI.

Para EAPIs debidos potencialmente a cepas ya sea de tipo salvaje o vivas atenuadas de la vacuna, deberían utilizarse los avances en las técnicas moleculares que caracterizan correctamente agentes como cepa de tipo salvaje o de vacuna consultando con subespecialistas para mejorar las evaluaciones causales. Las técnicas científicas avanzadas también llevaron a nuevas explicaciones para los EAPIs. Un descubrimiento que fue un hito fue reportado por Berkovic y colaboradores, en 2006, en el cual los investigadores utilizaron análisis genéticos para identificar mutaciones de novo en el gen del canal de sodio SCN1A en pacientes con presunta encefalopatía inducida por vacunas. Al descubrir los mecanismos para este EAPI, que antes de este reciente descubrimiento se creía que tenía una relación causal con la vacuna, estos investigadores hicieron una contribución significativa a la comprensión científica de este evento raro. Los hallazgos fueron recientemente replicados en 5 casos adicionales de presunta encefalopatía inducida por la vacuna. Es posible que algunos individuos experimenten una mayor respuesta inmunogénica a la vacuna en comparación con la población general; la comprensión del fundamento genético para tales eventos, será probablemente un área importante en las investigaciones futuras. 

Muchos EAPIs tienen evidencia insuficiente, tanto mecánica como epidemiológica, para evaluar una relación causal con las vacunas, y hay una gran necesidad de investigación adicional en seguridad en vacunas diseñada para examinar más a fondo la hipótesis de asociaciones. Los EAPIs más graves son poco frecuentes y no están relacionados causalmente con la vacuna (s). Sin embargo, cuando ocurre un EAPI grave, es importante que los proveedores de atención médica realicen evaluaciones clínicas exhaustivas que incluyan diagnósticos precisos, examen de plausibilidad biológica, evaluación exhaustiva de todas las causas potenciales, e informes a los SREAVS. Las evaluaciones completas mejorarán la atención clínica, proporcionando información precisa del riesgo en las poblaciones afectadas y una mayor comprensión del riesgo de estos eventos raros, formando parte de un componente clave de vigilancia de la seguridad post-comercialización de vacunas.


Comentario: El presente artículo destaca la necesidad de que todo el personal de salud se comprometa en el correcto seguimiento, diagnóstico y reporte de eventos adversos post-inmunización. Se enfatiza la importancia de investigar la asociación causal para determinar diagnósticos diferenciales, aún cuando esto no modifique la evolución del paciente puntual.  De esta manera, se amplía el conocimiento de la seguridad de las vacunas y se pueden esclarecer conceptos erróneos tanto en profesionales de la salud como en la población general.