Plasmaféresis en Síndrome Hemolítico-Urémico y Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT)
Ambas entidades se consideran como distintas expresiones clínicas de un mismo proceso, causadas por un mecanismo común de agregación plaquetaria intravascular
Ambas entidades se consideran como distintas expresiones clínicas de un mismo proceso, causadas por un mecanismo común de agregación plaquetaria intravascular
Introducción
La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) fue descrita por primera vez por Moschcowitz en 1924, en una joven de 16 años que falleció tras presentar un cuadro clínico caracterizado por fiebre, malestar general, anemia hemolítica con leucocitosis, palidez cutáneo-mucosa y hemorragia digestiva, seguida en pocos días de hemiparesia izquierda y coma profundo. La descripción de la oclusión hialina de los pequeños vasos es realizada por Baehr, Klemperer y Schifin en 1936.
En 1955 Gasser realiza la primera descripción del síndrome hemolítico-urémico (SHU). Amorosi y Ultman describen los 5 síntomas clásicos asociados a estas enfermedades, causados por la presencia de agregados plaquetarios que ocluyen las arteriolas y los capilares de la microcirculación: fiebre, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, alteraciones neurológicas y afectación renal. La descripción fue completada por Ridolfi y Bell en 1981.
La interrelación entre ambas ha sido ampliamente discutida. La única distinción puede ser la afectación renal casi constante en los casos de SHU, su predominio en niños y su aparición tras infecciones, mientras que en la PTT suele exitir una variedad más amplia de afectación de órganos y sistemas con predominio la afectación neurológica.
Actualmente, ambas entidades se consideran como distintas expresiones clínicas de un mismo proceso, causadas por un mecanismo común de agregación plaquetaria intravascular, por lo que designarlas como SHU o PTT obedece más bien a razones históricas que a diferencias realmente importantes en cuanto a su fisiopatologia.
Epidemiologia
La incidencia es de 1 caso/100.000 habitantes/año. Aunque parece objetivarse un aumento del número de casos durante las dos últimas décadas, sobre todo en el SHU infantil.
Más del 60% de los casos de PTT-SHU en adultos ocurren en mujeres. Por el contrario, en el SHU epidémico infantil no existe diferencia entre sexos. En cuanto a la edad de aparición, se objetiva un pico de incidencia de PTT en la cuarta década de la vida. Se trata por lo tanto de una enfermedad típica de mujeres jóvenes, siendo por el contrario mucho más rara en niños y en ancianos. El SHU epidémico infantil tiene su pico de incidencia en edades comprendidas entre los 6 meses y 4 años.
No se han detectado diferencias raciales. Solamente el SHU infantil presenta una importante incidencia estacional, ocurriendo más del 80% de los casos en los meses veraniegos, entre abril y septiembre. La agrupación familiar de casos es rara, sin embargo se ha descrito la aparición con una frecuencia mayor de la esperada de PTT y/o SHU en diferentes miembros de una misma familia, lo que ha llevado a pensar que la enfermedad pudiera estar relacionada con factores genéticos. Todo lo contrario sucede con el SHU epidémico infantil que habitualmente está precedido de una gastroenteritis por exposición ambiental a Shigella o E. Coli.
Etiopatogenia
Las lesiones de PTT-SHU involucran a las arteriolas terminales y capilares, formando microtrombos compuestos principalmente de plaquetas y fibrina en menor proporción, al contrario de lo que ocurre en la coagulación intravascular diseminada (CID). A menudo se asocian a microaneurismas y depósitos hialinos en el subendotelio vascular, pero carecen de necrosis fibrinoide y de infiltración perivascular propia de las vasculitis. La trombosis microvascular, característica de PTT-SHU produce disfunción isquémica de los órganos, siendo los más frecuentemente comprometidos: cerebro, riñón, vísceras abdominales y corazón, aunque puede afectarse todo el organismo (incluyendo ojos y pulmón).
Los hematíes se deterioran como consecuencia de la interacción con los microtrombos y la red de fibrina de los pequeños vasos (hemólisis “microangiopática” y microangiopatía trombótica). Estos eventos generan microesferocitos y esquistocitos, con deformabilidad limitada que se destruyen con rapidez en el bazo y la microcirculación. Las plaquetas se consumen en los trombos intravasculares o experimentan daño en la circulación, siendo eliminados por el sistema reticuloendotelial. La oclusión vascular generalizada (cerebro, riñón, abdomen y corazón) determina el fallo multiorgánico (FMO).
Aunque parece indudable que las manifestaciones propias de la PTT-SHU derivan de lesiones trombóticas microvasculares, los mecanismos patogénicos son heterogéneos. La etiología en la mayor parte de los casos es desconocida, caracterizando la forma idiopática de PTT-SHU
Daño endotelial y alteraciones en la agregación plaquetaria
El daño endotelial parece evidente, como lo demuestra la elevada concentración plasmática de proteínas liberadas desde las células endoteliales,(trombomodulina, factor von Willebrand y activador tisular del plasminógeno) durante el episodio agudo, con normalización durante la remisión. También es posible detectar células endoteliales circulantes cuya concentración se correlaciona con el curso clínico de la enfermedad.
Moake propone como mecanismo patogénico la presencia en plasma de factores agregantes de las plaquetas, que estarían constituidos por multímeros de Factor von Willebrand (FvW) de peso molecular inusualmente alto, los cuales pueden ser liberados a la circulación desde células endoteliales dañadas o estimuladas por autoanticuerpos, complejos inmunes o toxinas.
En condiciones normales, la célula endotelial sintetiza monómeros de FvW que se unen dando lugar a multímeros de elevado peso molecular. Estos multímeros son almacenados y posteriormente liberados desde la célula endotelial a la circulación. En el plasma son despolimerizados y convertidos en multímeros de menor tamaño por una proteína que podría estar ausente en los pacientes con PTT. Estos multímeros de FvW de peso molecular inusualmente alto poseen una mayor capacidad de agregación y adhesión plaquetaria. Se encontraron en pacientes portadores de PTT crónica en remisión y se piensa que no pueden detectarse durante la fase aguda de la enfermedad debido a su consumo en la agregación plaquetaria.
Estos hallazgos sustentan la base fisiopatológica del tratamiento con infusión de plasma (el cual proporcionaría la actividad despolimerizante de las moléculas inusualmente grandes de FvW) y un soporte teórico para el uso de plasma sobrenadante de crioprecipitados (el cual está deplecionado de FvW). En conclusión, la gran heterogeneidad en los mecanismos patogénicos involucrados concuerda con un concepto de PTT-SHU entendido como un síndrome de etiología muy diversa, con una clínica común, como consecuencia de un daño endotelial difuso y trombos plaquetarios diseminados.
Clínica
Los síntomas clásicos son: fiebre, anemia hemolítica microangiopática, trombopenia, afectación neurológica y afectación renal.
Independientemente de los posibles factores etiológicos implicados y de las distintas formas de presentación clínica ya descritas, actualmente se acepta el diagnóstico en presencia de anemia hemolítica microangiopática más trombocitopenia, que aparecen en la mayoría de los casos que presentan afectación renal o neurológica. La fiebre es un síntoma menos frecuente y de aparición más tardía.
No todos estos síntomas se presentan simultáneamente en el momento del diagnóstico, sino que aparecen de forma sucesiva en el curso de la enfermedad. Los pacientes suelen consultar por síntomas como fatiga (relacionada con la anemia), trastornos hemorrágicos, cuadros de dolor abdominal o neurológicos.
De forma convencional, se admiten dos formas de curso clínico: agudo y crónico. Se habla de curso crónico cuando el paciente ha sobrevivido más de 90 días desde el inicio de la enfermedad y ha presentado más de un brote, aunque en la mayoría de los casos el curso natural de la enfermedad es fulminante.
Síntomas neurológicos
Suelen estar presentes al diagnóstico y evolucionan rápidamente en los primeros días e incluso en horas, al menos en un 60% de los casos. Comprenden un espectro de sintomatología muy variada que incluye cefalea (el síntoma más frecuente), confusión, afasia, hemiparesia, síntomas visuales, convulsiones y alteraciones del nivel de consciencia, que incluyen desde el letargo hasta el coma profundo en el 20% de los casos.
Los déficit neurológicos suelen ser oscilantes, siendo característica la aparición y desaparición de algunos síntomas en cuestión de minutos. La extensión o localización de los infartos cerebrales mediante TAC contribuye a determinar el pronóstico de la enfermedad. Aunque no es improbable el hallazgo de TAC normal, aún en presencia de sintomatología neurológica florida. La aparición de sintomatología neurológica durante el curso de una anemia hemolítica microangiopática, lleva a menudo a sospechar el diagnóstico de la enfermedad.
Hemorragias
Son una manifestación clásica de la enfermedad, y de localización muy variable: púrpuras, petequias, equímosis, metrorragias, hemorragias digestivas, hematurias, hemorragias vítreas, etc. En algunos casos llegan a amenazar la vida del paciente como sucede con las hemoptisis masivas o las hemorragias subaracnoideas. Aparecen aproximadamente en el 40% de los casos.
Dolor abdominal
El dolor abdominal más o menos intenso, acompañado de naúseas, vómitos o diarrea está presente en un 35% de los casos, sin estar justificado por pancreatitis u otra patología similar. En algunos casos puede constatarse una moderada esplenomegalia, aunque no se trate de un síntoma frecuente.
Alteraciones renales
Aparecen en el 75-90% de los casos. La mayoría de los pacientes muestran proteinuria y hematuria microscópica, aunque en casos más graves pueden presentar insuficiencia renal aguda. La presencia de síndrome nefrótico claramente establecido, es más rara. Cuando la afectación renal es predominante en el cuadro clínico, el diagnóstico suele ser el de SHU.
Otros síntomas
La oclusión trombótica de la microcirculación puede afectar a cualquier órgano o sistema, dando lugar a una sintomatología muy heterogénea que incluye prácticamente a todos los órganos. La afectación cardiaca abarca desde la isquemia miocárdica hasta la insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos en el sistema de conducción. La afectación pulmonar no es frecuente, aunque se ha descrito taquipnea con hipoxemia e hipercapnia, hemorragias pulmonares, infiltrados pulmonares radiológicos e incluso síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) bien establecido. Otros casos cursan con síntomas tan heterogéneos como insuficiencia adrenal, pancreatitis, isquemia mesentérica, amaurosis súbita, etc.
Laboratorio
Los hallazgos de laboratorio son tan característicos que proporcionan el diagnóstico de la PTT: Anemia, Trombopenia y fragmentación de células rojas.
Anemia: Se trata de una anemia hemolítica microangiopática test de Coombs directo negativo. La mayoría de los pacientes tienen valores de Hb<10g/dl. Los niveles séricos de bilirrubina indirecta están aumentados como reflejo de una intensa hemólisis. Del mismo modo se elevan los niveles de LDH que suelen ser superiores a 1000 UI/L e incluso 6000 UI/L. La medición seriada de los niveles de LDH ha servido en muchos casos como marcador de la efectividad del tratamiento. Simultáneamente se pone de manifiesto la respuesta compensadora de la médula ósea, con aumento de precursores de la serie roja y liberación a sangre periférica de reticulocitos y células rojas nucleadas, como respuesta a una menor vida media de los hematíes.
Las extensiones de sangre periférica muestran poiquilocitos y fragmentación de hematíes, siendo diagnósticas en la mayoría de los casos. Los esquistocitos pueden aparecer más tarde, días después de que se detecte la trombopenia y de que se manifiesten los primeros síntomas clínicos de la enfermedad.
Trombocitopenia: Es uno de los síntomas esenciales de la enfermedad que aparece como resultado de la agregación plaquetaria intravascular. Aunque la médula ósea es normal, la vida media plaquetaria es muy corta. La trombopenia se desarrolla rápidamente y en la mayoría de los enfermos el recuento plaquetario es inferior a 20.000/mm3, con aumento compensador de los megacariocitos en la médula ósea.
Alteraciones renales: Aparecen hematuria microscópica y proteinuria, aunque es raro el síndrome nefrótico bien establecido 64. El fallo renal agudo es mucho más frecuente y los niveles de creatinina sérica están aumentados en prácticamente todos los casos 50.
Tratamiento
En el paciente adulto, la evolución espontánea de la PTT/SUH es casi siempre fatal, con tasas de mortalidad superiores al 80%. Se han aplicado diversos tratamientos, en la mayoría de los casos de forma empírica, dada la carencia de estudios controlados que demostraran la superior eficacia de alguno de ellos sobre los demás. Esta ausencia de estudios controlados obedece a diversos motivos como: 1) la rareza de la enfermedad, que dificulta el reunir series amplias de pacientes, 2) su gravedad, que lleva con frecuencia al empleo de múltiples tratamientos de forma simultánea, y cuestiona desde el punto de vista ético el ensayo de nuevas terapéuticas, y 3) el desconocimiento de la etiopatogenia, lo que limita el diseño de tratamientos novedosos.
Plasmaféresis con infusion de plasma fresco
A pesar de las dificultades citadas, en la actualidad existe un consenso general sobre la eficacia de la plasmaféresis con infusión de plasma fresco. Las diferentes series publicadas consiguen tasas de remisión que oscilan entre un 50 y un 80%. Tal variabilidad en la respuesta puede deberse a desigualdades en la intensidad con que se aplica el recambio plasmático, en la rapidez con que se inicia el mismo, o en las características de los pacientes incluidos en cada serie. En relación a estos últimos aspectos, estudios recientes han identificado como factores de mal pronóstico el retraso en el inicio de la plasmaféresis, la presencia de estupor o coma y el mayor grado de insuficiencia renal.
En cuanto a la intensidad de los recambios plasmáticos, el análisis de series publicadas, indica que el volumen de recambio debe situarse alrededor de 1 a 1.5 veces el volumen plasmático del paciente, hasta haber alcanzado la remisión. En la mayoría de los pacientes la respuesta (medida por aumento en la cifra de plaquetas y hemoglobina, desaparición de síntomas neurológicos y normalización de los niveles de LDH), resulta evidente dentro de los primeros cinco días de tratamiento, por lo que la ausencia de dicha respuesta en una semana constituiría un indicador de fallo de tratamiento. Sin embargo la mejoría en la alteración de la función renal no suele objetivarse hasta pasadas varias semanas de tratamiento.
La efectividad del tratamiento podría ser atribuido a la eliminación de factores nocivos presentes en el plasma, o bien al aporte de algún factor deficiente implicados en el patogénesis. En base a esta posible deficiencia de factores plasmáticos, se ha empleado como tratamiento la infusión de plasma fresco sin recambio plasmático. Actualmente se recomienda en los casos en los que no sea posible realizar plasmaféresis, infudiéndose el máximo volumen que tolere el paciente, llegándose en ocasiones hasta 120-140 mL/Kg. Sin embargo, debe insistirse en que este tratamiento no sustituye la plasmaféresis si ésta está disponible.
La infusión de plasma sobrenadante del crioprecipitado se ha aplicado también al tratamiento, en base al bajo contenido de factor von Willebrand y su posible implicación en la patogénesis de la enfermedad. De momento, la experiencia con sobrenadante de crioprecipitados es escasa, aunque se ha sugerido su posible utilidad en el rescate de pacientes en los que ha fracasado la infusión de plasma fresco y no hay plasmaféresis disponible.
Corticoides
Se emplean con elevada frecuencia en combinación con plasmaféresis, obteniéndose elevadas tasas de respuesta. Sin embargo, no existen evidencias claras de su eficacia cuando se emplean como único agente terapeútico. El posible beneficio podría ser atribuido a una disminución del secuestro de plaquetas y hematíes dañados a nivel del bazo, así como a una mejoría del daño vascular. También resultan útiles en el tratamiento de mantenimiento en las formas crónicas.
Antiagregantes plaquetarios
Su utilización en el tratamiento de la PTT/SUH se fundamenta en el supuesto estado de hiperagregabilidad plaquetaria existente en esta entidad. Sin embargo, carecemos de datos que apoyen su eficacia y podrían contribuir al aumento de las complicaciones hemorrágicas. Se ha sugerido que podrían ser de utilidad cuando la cifra de plaquetas supere a 100×109/L y en la prevención de recidivas, aunque este último aspecto está muy discutido. Recientemente el empleo de Ticlopidina en las formas crónicas parece ser de utilidad en la profilaxis de recaídas, sin aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas.
Esplenectomia
La experiencia acumulada pone de manifiesto que resulta poco adecuada como tratamiento inicial, debido a la morbi-mortalidad que conlleva cuando se realiza en pacientes con enfermedad activa. Sin embargo, en los últimos años se ha aplicado con relativo éxito en el rescate de pacientes que no responden a plasmaféresis.
Inmunoglobulinas intravenosas (IgG I.V.)
Al igual que esplenectomía o vincristina, el tratamiento con IgG iv podría actuar inhibiendo el secuestro celular llevado a cabo por el sistema retículoendotelial.
Transfusión de plaquetas
Para la mayoría de los autores parece obvio que la transfusión de plaquetas aumentaría el riesgo de trombosis en la microcirculación, con importante empeoramiento del curso clínico, por lo que estarían contraindicadas. Aunque hay casos publicados de pacientes con hemorragias importantes y trombopenia severa que parecen mejorar tras la transfusión de plaquetas. Sin embargo la presencia de trombopenia aislada no justifica de ningún modo su empleo.
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